腸道微生物群在肺癌診斷與治療中的研究進展

趙陽，李雁

上海中醫藥大學附屬市中醫醫院腫瘤科，上海200070

肺癌是一種起源于支氣管黏膜上皮或腺體的惡性腫瘤，根據其病理類型分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC），其中SCLC占15%～20%、NSCLC占80%～85%［1-2］。手術切除仍然是當前肺癌最有效的治療手段。但肺癌早期一般癥狀不典型甚至沒有任何癥狀，大多數患者出現癥狀就診時往往已進展至中晚期，錯過了最佳手術時機，預后相對較差。近年來，越來越多學者致力于無創性生物標志物研究，從而對惡性腫瘤早期診斷和靶向治療［3］。微生物群是指形成微生物群落所有物種的總和，包括細菌、真菌、原生生物等［2］。數億計的腸道微生物定植于人體腸道形成腸道微生物群，并在腸道中執行多種功能，如消化與吸收營養物質、維持腸道健康、調節免疫平衡等［4］。有研究報道，腸道微生物群失調與多種惡性腫瘤的發生、發展密切相關［5］。本文結合文獻就腸道微生物群在肺癌診斷與治療中的研究進展作一綜述。

1.道微生物群與肺癌的關系

腸道微生物群是指存在于人體腸道內的微生物群落。人類腸道內定植的微生物種類繁多、數量巨大，總數量達到1 × 1014個，是人體細胞數量的10倍。這些微生物形成種群密度梯度，種群密度從胃中約1 × 102/mL至結腸中約1 × 1011/mL。在目前52個公認的細菌門中，有5～7個細菌門存在于哺乳動物的胃腸道中，其中厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門占主導地位，約占細菌總數的97%［6］。

局部微生物群是腫瘤微環境的重要組成部分，尤其是在黏膜部位（包括肺、皮膚和胃腸道）發生的惡性腫瘤中。胃腸道中的細菌及其代謝產物可通過消化或循環系統與肺相互溝通，如胃內容物吸入、吞痰以及腸和肺淋巴結中免疫細胞的循環溝通。此外，腸道和肺內的微生物在生命早期還表現出相似的定植特征，腸道和肺對微生物均具有強大的黏膜防御系統［7］。肺癌的發病機制非常復雜，涉及遺傳因素、表觀遺傳調控和體內免疫炎癥水平等。腸道微生物群被認為是一個強大的“器官”，在人體內大部分代謝、營養、免疫等生命過程中起著至關重要的作用。腸道微生物群失調會影響細菌毒素產生以及遺傳毒性和毒力效應，通過調節代謝途徑、抑制免疫細胞功能和產生促炎癥細胞因子，促進肺癌的發生、發展，在肺癌的診斷與治療中發揮重要作用［8］。

2.道微生物群及其代謝產物作為肺癌診斷的潛在生物標志物

GUI等［9］研究報道，與健康人群相比，肺癌患者腸道菌群失調表現為微生物多樣性降低，在科和屬水平上微生物群的結構更復雜，呈現出更多不同的或特殊的微生物組，如腸桿菌科、鏈球菌、普雷沃菌等。NSCLC患者腸道中腸桿菌科、毛螺菌科的豐度高于健康人群，而雙歧桿菌、片球菌和乳酸桿菌的豐度低于健康人群［10］。AN等［11］研究發現，肺腺癌與肺鱗癌患者在腸道微生物群的多樣性方面比較差異無統計學意義，但各自擁有獨特的微生物群。QIN等［12］對不同病理類型肺癌患者腸道微生物分析發現，非典型腺瘤增生/腺癌患者腸道微生物群與健康人群相似，而侵襲性腺癌患者腸道菌群的結構組成與健康人群差別較大。此外，肺癌患者腸道微生物群變化與性別、年齡具有相關性。LIU等［13］研究發現，隨著NSCLC患者年齡增長，腸道微生物群的整體多樣性呈下降趨勢。ZHANG等［14］研究報道，擬桿菌科、瘤胃球菌科和硒蟲科在女性NSCLC患者腸道中相對豐富，而毛螺菌科、腸桿菌科、鏈球菌科、真桿菌科和雙歧桿菌在男性NSCLC患者腸道中相對豐富。

腸道微生物群通過對食物殘渣分解產生一系列代謝產物，從而維持各臟器的生理功能。腸道微生物群的主要代謝產物有短鏈脂肪酸、脂多糖、膽汁酸、三甲胺-N-氧化物、氨基酸等。惡性腫瘤患者可出現不同程度腸道菌群失調，其產生的代謝產物也隨之改變。ZHENG等［15］研究發現，肺癌患者腸道微生物群中類固醇生物合成、膽汁分泌和碳水化合物代謝途徑增加。在NSCLC患者腸道中普氏菌屬、芽孢桿菌屬和羅氏菌屬豐度顯著增加，并且血液中神經酸、全反式維甲酸水平與普氏菌屬豐度呈負相關關系［16］。發生惡病質的肺癌患者在腸道微生物組成、宏基因組功能途徑和相關血漿代謝產物方面表現出顯著差異，其血漿中支鏈氨基酸、甲基組胺和維生素消耗顯著；此外，發生惡病質的肺癌患者腸道微生物群脂多糖生物合成能力顯著增強［17］。

以上研究表明，腸道微生物群及其代謝產物在肺癌患者與正常人群之間、不同病理類型肺癌患者之間、不同年齡或性別肺癌患者之間存在顯著差異。因此，腸道微生物群及其代謝產物可作為肺癌診斷的潛在生物標志物。糞便中腸道微生物群可用來區分腫瘤類型，如克雷伯菌、鏈球菌的相對豐度可用于區分食管鱗癌、肺癌患者與健康人群，嗜血桿菌的絕對豐度可將肺癌患者與健康人群區分開來［18］。柯林斯菌在肺腺癌患者腸道中的豐度下降，而在SCLC患者腸道中的豐度升高，多酸光岡菌和異斯卡多維亞菌屬在肺鱗癌患者腸道中顯著富集，并且這兩種微生物是區分不同類型肺癌潛在的生物標志物［19］。在氣陰兩虛型肺癌患者中，腸道微生物群在門水平上改變最顯著的是厚壁菌門、擬桿菌門和變形菌門，在屬水平上改變最顯著的是糞桿菌屬、普雷沃菌屬和雙歧桿菌屬。經線性判別分析鑒定，普雷沃菌屬和鏈球菌可能是氣陰兩虛型肺癌診斷的生物標志物［20］。ZHENG等［15］研究發現，嗜黏蛋白阿克曼菌在肺癌晚期階段顯著富集，提示該菌可能是肺癌惡性進展的生物標志物。腸道微生物組和血清代謝譜具有較強的協同作用。隨著肺癌進展，L-纈氨酸逐漸減少，而與L-纈氨酸關聯最強的毛螺菌科_UCG-006豐度也逐漸降低。提示肺癌發生可能是L-纈氨酸和毛螺菌科_UCG-006通過氨酰-tRNA生物合成途徑相互調節的結果，L-纈氨酸有可能成為肺癌診斷的潛在生物標志物［20］。NI等［21］通過代謝組學與腸道微生物組學分析發現，早期NSCLC患者高表達的代謝產物鞘脂和脂肪酰基，而侵襲性肺腺癌特征性腸道微生物包括代表侵襲性肺腺癌等級類型1的勞特氏菌屬和海桿菌屬以及代表侵襲性肺腺癌等級類型2的多雷亞菌屬；聯合分析發現，腸道微生物群與血清代謝譜密切相關，Muri菌屬和巴氏梭菌是二者聯系的腸道核心菌屬，這為NSCLC早期診斷、預后評估以及侵襲性肺腺癌分級判定提供了新的生物標志物。

腸道微生物群作為肺癌診斷的生物標志物具有無創、方便、成本低等特點。然而，目前的研究主要聚焦于NSCLC患者腸道微生物群的特點，未來還需進一步探索SCLC患者腸道微生物群的特點。此外，為了發現更多可早期標記肺癌及其不同病理類型的生物標志物，研究者需進行更深入的基礎與臨床研究，并通過增加樣本量來驗證這些生物標志物的診斷準確度。

3.道微生物群對肺癌治療的影響

3.1.道微生物群對肺癌放化療的影響 腸道微生態調節與放化療結合可為肺癌提供新的治療策略。在臨床工作中發現，無論放療反應如何，肺癌患者生存率提高與腸道微生物群更高的多樣性相關。化療藥物會破壞腸道上皮細胞，造成腸道菌群失調，引起胃腸道反應。ZHANG等［14］研究發現，化療后出現胃腸道反應的患者比化療后未出現胃腸道反應的患者明串珠菌科豐度顯著升高，提示明串珠菌科與化療所致的胃腸道反應具有相關性。TIAN等［22］研究發現，丁酸梭菌可降低肺癌患者化療引起的腹瀉，減輕全身炎癥反應，并維持體內菌群平衡。MARTINI等［23］研究發現，瓊脂桿菌屬、經黏液真桿菌屬豐度升高可能是使用靶向藥物西妥昔單抗+阿維魯單抗治療NSCLC患者預后良好的潛在生物標志物。ZHAO等［19］對一期化療肺癌患者腸道微生物群分析發現，變形鏈球菌和卡氏腸球菌與更好的化療效果相關，而乳酸明串珠菌和惰性真桿菌與較差的化療效果相關。

3.2.道微生物群對肺癌免疫治療的影響 免疫療法是當前最具前景的腫瘤治療方法，但不同患者對免疫療法的反應不一。腸道和肺內的微生物群在免疫治療中具有重要作用。口服雙歧桿菌可增強樹突狀細胞功能，促進腫瘤微環境中CD8+T細胞啟動和聚集，其治療效果與程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）及其配體1抑制劑相當。雙歧桿菌聯合免疫療法能夠顯著抑制腫瘤生長，表明通過調整微生物群可提高免疫治療效果［14］。在小鼠中，兩歧雙歧桿菌菌株通過引起抗腫瘤宿主免疫反應，與PD-1阻斷或奧沙利鉑治療協同降低腫瘤負擔，這可能與增強免疫刺激分子和代謝產物的生物合成來增強干擾素γ的產生有關［24］。腸道微生物群在免疫治療致敏中起著至關重要的作用。人參是一種天然的免疫調節劑。人參多糖聯合αPD-1單克隆抗體可通過增加微生物代謝產物戊酸和降低L-犬尿氨酸及犬尿氨酸/色氨酸，增強αPD-1單克隆抗體的抗腫瘤反應，通過改變腸道微生物群使NSCLC患者對αPD-1單克隆抗體更敏感［25］。

免疫檢查點抑制劑（ICIs）是治療NSCLC最有前景的免疫療法之一，但ICIs在不同患者中的療效參差不齊。晚期NSCLC患者腸道微生物群多樣性與抗PD-1免疫治療反應有強烈的相關性。腸道微生物群高度多樣性患者表現出增強的記憶T細胞和自然殺傷細胞特征。這些發現為預測和評估針對NSCLC的抗PD-1免疫療法具有重要意義［26］。腸道微生物群的多樣性增加與ICIs良好的治療反應相關，而抗生素誘導的微生物失調與不良的治療反應相關。腸道微生物群變化還與免疫治療相關性腹瀉相關。抗PD-1抗體治療后，一些肺癌患者會出現免疫治療相關性腹瀉。有研究發現，在無免疫治療相關性腹瀉的肺癌患者中擬桿菌屬豐度較高，而厚壁菌屬豐度較低［27］。

3.3.道微生物群對肺癌其他治療方法的影響 腸道微生物群的結構受飲食、環境和遺傳因素影響，其結構和功能改變會影響機體免疫力。老年人群腸道微生物多樣性下降，通過個性化營養來改善腸道微生物群狀況，能夠提高機體免疫力，降低肺癌的發生風險［28］。營養不良和缺乏活動是引起肺癌病情加重和肺功能喪失的主要風險因素。越來越多證據表明，微生物多樣性降低與不正確的生活方式有關。因此，保持健康的生活方式對于肺癌防治至關重要。有研究發現，每天口服纖細裸藻水提取物可通過改善腸道微生物群來延緩肺癌生長［29］。西黃丸是一種經典的抗癌中藥配方，可用于各種惡性腫瘤的治療或輔助治療。有研究報道，西黃丸與安洛替尼聯合治療能夠顯著抑制肺癌小鼠腫瘤生長，經測序分析發現，這與西黃丸能夠增加有益細菌類桿菌和g_norank_f_Muribaculaceae比例有關［30］。

通過補充外源性益生菌或通過改善生活方式提高內源性有益腸道微生物群，可影響肺癌放化療、免疫治療和其他治療的效果，但由于個體差異，其治療效果參差不齊。通過補充益生元、益生菌來恢復各種有益細菌之間的平衡，能夠延長肺癌患者生存時間并提高其生活質量。

綜上所述，腸道微生物群失調與肺癌的發生、發展密切相關，腸道微生物群及其代謝產物可作為肺癌診斷的潛在生物標志物，具有無創、方便、成本低等特點，但目前的研究主要聚焦于NSCLC，未來還需進一步探索在SCLC中的應用。另外，腸道微生物群變化還能影響肺癌的治療效果，對肺癌患者腸道微生物群分析并進行個體化腸道微生態調節，能夠提高抗腫瘤效果，減少治療副作用。