基于“暢絡調神”思想辨治經皮冠狀動脈介入治療術后焦慮抑郁

寧博 ，譚曦舒 ，賀宏偉 ，吳永青 ，葛騰 ，余湖斌 ，馮蘭栓 ，李世淋 ，王麗蓉 ，廉坤 ，指導：趙明君

1.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712000； 2.陜西中醫藥大學附屬醫院，陜西 咸陽 712000；3.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208

經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是指疏通冠狀動脈內狹窄或堵塞部位進而改善心肌缺血的治療手段[1]，目前廣泛應用于冠心?。╟oronary heart disease，CHD）的急性不良事件，由于患者對支架認知欠缺，以及對疾病的恐慌心理等，造成術后負性情緒同疾病本身帶來的病理改變互相影響，形成惡性循環[2]。研究顯示，PCI術后繼發焦慮抑郁發病率已高達65.94%[3]?，F代醫學認為，其機制可能與超敏C反應蛋白、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、腦源性神經營養因子（BDNF）、內皮素（ET）-1、血漿可溶性細胞間黏附分子-1、瘦素等因子介導有關[4-5]，治療主要以氟哌噻噸美利曲辛、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、苯二氮?類等抗焦慮抑郁類藥物聯合心血管藥物為主[6]，但心臟傳導功能異常、心率增快、直立性低血壓、精神依賴性等不良反應使患者接受度不高[7]。

中醫藥在治療PCI術后焦慮抑郁方面具有一定優勢，能明顯提高患者術后生存質量、降低負性事件發生率[8]。PCI術后焦慮抑郁屬中醫學“胸痹”“郁證”等范疇，其病因病機主要為肝郁氣滯、氣虛血瘀等，治法以疏肝解郁、活血化瘀為主[9]。趙明君主任醫師是陜西省名中醫、吳以嶺院士工作站負責人，課題組基于絡病證治核心“承制調平”理論總結出“暢絡調神”思想，用于指導雙心疾病相關研究，取得較好療效。茲從“暢絡調神”角度論治PCI術后焦慮抑郁，探析其病機與治療法則，為中醫藥治療PCI術后焦慮抑郁提供思路。

1 “暢絡調神”思想理論溯源

“暢絡調神”以絡病理論為根本，心藏神理論、情志病理論為關鍵。“承制調平”理論是通絡治療血管病變的效應規律，是在整體、辯證、系統、恒動的整合調節效應下對生命運動內穩平衡機制、病理損傷的總體診療的高度概括[10]。《素問·六微旨大論篇》有“亢則害，承乃制，制則生化，外列盛衰，害則敗亂，生化大病”，指出“承制”乃天地萬物生化之保證，若“承制”失衡則“敗亂”“大病”?？蓪ⅰ俺小崩斫鉃樯頎顟B下的自穩調控機制，“制”理解為病理狀態下的自我代償機制。《景岳全書·雜證謨》曰：“所謂調者，調其不調之謂也，凡氣有不正者，皆賴調和?！薄罢{”既可謂祛邪，又可為扶正，通過調和臟腑氣血之功能，使機體重新恢復生命運動的平衡狀態?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈吩唬骸霸敳礻庩査诙{之，以平為期?！薄氨叵任鍎?，疏其血氣，令其調達，而致和平?！薄捌健奔础瓣幤疥柮亍保瑲庋〞常迮K和調是疾病治療的終極目標?！俺兄普{平”理論對于指導氣絡、脈絡病變的通絡治療具有重要意義，“氣主煦之”，氣絡運行經氣，以溫煦充養為主，“血主濡之”，脈絡運行血液，以滲灌濡養為主，經氣與血液共同輸布經脈，五臟和調有賴于氣血流暢，陰陽平衡有賴于氣血濡養[11-12]。

“暢絡”當分流氣暢絡與通暢絡脈，“暢”即施治手段，意在指流暢、通暢，發揮機體自穩調控機制即為“承”。七情內傷引起絡氣郁滯，致臟腑氣機紊亂，氣絡不通，亦可致脈絡血液運行失常；勞逸損傷、年老體衰等引起氣虛，氣虛運血無力則血留脈絡而為瘀血，脈絡不暢，氣絡、脈絡不通乃病理狀態，應啟動自我代償機制即為“制”[10]。《金匱要略》有“若五臟元真通暢，人即安和”。辛可“通氣”（《素問·臟氣法時論篇》），“絡以辛為泄”（《臨證指南醫案》），故對于絡氣郁滯常以辛味藥辛香流氣，通暢絡氣。雙心疾病患者多情志異常，愁憂苦悶，思慮日久，進而氣機郁結，絡氣郁滯，當治以“暢絡”之流氣暢絡法。心之絡脈不通在雙心疾病臨床證治中最多見，血瘀阻絡，不通則痛[13]，“絡以通為用”，對于絡脈瘀阻常以通暢絡脈為治法。雙心疾病患者多有心血管疾病基礎病史，臨床以胸痹心痛多見[14]，以“暢絡”之通暢絡脈法治之，根據瘀阻程度可分為養血和血通暢絡脈、活血化瘀通暢絡脈、搜剔化瘀通暢絡脈[15]。“調神”首見于《素問·四氣調神大論篇》，現今多見于針灸臨床治法中[16-17]，結合心主神明、形神一體、情志為病等理論[18-23]，將“調神”分為調養心神與調肝定魂。“施治于外，則神應于中”（《類經·論治類》），指出“神應于中”為中醫治療效應最終歸屬，而“施治于外”是“調神”手段，最終目的是喚起機體“神應”，即反應狀態，是機體在治療后穩態調控機制與自然治愈機制的激活后利用[15]?；颊咦罱K達到絡暢神安的效應目標，陰陽、氣血、五臟動態平衡，機體處于“平”之狀態。“暢絡調神”既是雙心疾病治療的指導思想，對于完善雙心疾病的中醫治療理論體系有重要意義，又是雙心疾病核心治法，氣絡、脈絡通暢，心神、肝魂安定則雙心之病可去?！皶辰j調神”思想與“承制調平”理論同吳以嶺院士絡病理論指導下的臨床證治一脈相承，對建立系統完整的絡病學說理論體系有積極意義。

2 從“暢絡調神”角度探討經皮冠狀動脈介入治療術后焦慮抑郁病因病機

學者從氣血津液辨證及臟腑辨證理論體系多認為，PCI術后焦慮抑郁中醫病機多為氣虛、血瘀、肝郁等[9]。從“暢絡調神”角度分析，氣絡不通、脈絡不暢則見PCI術后焦慮抑郁表現；心神失養、肝魂不寧會有情志障礙。細分其病因病機為絡虛瘀滯、心神失養，絡氣郁滯、肝魂不寧。絡虛瘀滯、絡氣郁滯同氣血津液辨證之氣虛血瘀、氣機郁結相比，既包含廣義氣血病變，又涵蓋絡中氣血病變，以支橫別出、逐級細分、網狀分布的結構特點將絡中之氣血面性彌散至臟腑組織。心神失養、肝魂不寧同臟腑辨證之心氣虧虛、肝氣郁滯相比，既包含廣義的心氣虛、肝氣郁，又包含心神、肝魂之變，心為“神之舍”，肝為“魂之處”，二臟合為氣血調節之樞，精神狀態主要由心神與肝魂主宰，故從“暢絡調神”角度分析PCI術后焦慮抑郁，既有傳承又有發揚，具體機制見圖1[10-12，15]。

圖1 “暢絡調神”思想指導PCI術后焦慮抑郁機制

2.1 絡虛瘀滯、心神失養

心主血脈，以氣為用，心氣運行及盛衰與血液循環密切相關，PCI術動脈穿刺、導管插入、球囊擴張和支架置入皆為祛脈內之瘀，以達“祛邪除瘀”目的。CHD患者多為中老年，病機以氣虛為基礎，腎精、腎氣、心氣虛；加之PCI有創操作致絡脈損傷，形損則精氣逸散，加重氣虛[10]?！霸獨饧忍摚夭荒苓_于血管，血管無氣，必停留而瘀”（《醫林改錯》）。PCI術后患者耗傷元氣，心之絡氣虛而不榮，“本虛”進一步加重，致絡中氣血陰陽不足，是為絡虛；氣為血之帥，氣虛無力推動血行，停而為瘀，又因PCI患者冠狀動脈已行血運重建，故瘀常留于微細絡脈，整體表現為絡虛瘀滯病理狀態。《素問·八正神明論篇》曰：“血氣者，人之神，不可不謹養。”PCI術后患者心之氣血陰陽失衡，心神失養，致臟腑滋養無源，患者出現情志障礙，此為心病致郁之本，表現為心中煩悶、體倦乏力、焦慮抑郁、眠淺易醒、納差便溏等。周亞濱教授在形神一體觀及氣血辨證理論指導下提出PCI術后患者以“氣虛血瘀，心神失養”為基本病機，形神共調，調和氣血，以“益氣活血，養心安神”法治之，同時兼以心理、情志調節[24]。史大卓教授提出PCI術后中醫病機為“虛在氣、留在瘀”，總結發現冠狀動脈損傷后出現內皮祖細胞數量下降、內皮凝血級聯反應、炎癥級聯反應、微血栓形成、血小板活化等病理改變，通過減輕炎癥反應、增強抗血小板聚集、改善內皮損傷等可有效緩解癥狀[25-26]。王瑾茜等[27-28]構建CHD氣虛血瘀證大鼠模型發現，氣虛血瘀證同血栓素A2、前列環素關系密切，且與角化層高度、絲狀乳頭上皮層、固有層毛細血管數量有關。侯季秋等[29]研究顯示，柴胡加龍骨牡蠣湯可明顯升高左室射血分數、左室短軸縮短率、海馬區尼氏陽性面積，明顯縮短左心室舒張末期內徑、左心室收縮末期內徑，降低核苷酸結合域樣受體蛋白3、天冬氨酸蛋白水解酶1、消皮素蛋白D表達，發揮抗焦慮作用。梁田[30]研究發現，術清湯可抑制PCI術后患者神經體液因子醛固酮、ET、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、N端腦鈉肽前體等神經體液因子分泌（P＜0.01，P＜0.05），達到改善心功能、防治心室重塑的目的。

2.2 絡氣郁滯、肝魂不寧

《靈樞·本神》有“愁憂者，氣閉塞而不行”，PCI術后患者多情志受累，七情郁結，愁憂苦悶，思慮日久而致氣機郁滯不通；“五臟主五志”，五臟皆受情志影響，核心在肝，肝五行屬木，心五行屬火，肝扶持滋養于心，心相濟承受于肝，木火之母子，密切相關，相輔相成，故情志之變首先責之心肝[31-33]。PCI術后患者心之絡氣郁滯，傷及肝臟，肝失疏泄，氣機不暢，肝魂不寧，患者出現心前區痛、焦躁易怒、入睡困難、脅肋疼痛等癥。王宇[34]研究五龍通絡解郁方對CHD合并抑郁癥的影響，通過誘導血管內皮細胞生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑建立斑馬魚血管內皮損傷模型，發現五龍通絡解郁方可改善行為學異常、改善內皮細胞功能、促進血管新生、抑制炎癥反應。李慶敏[9]研究疏肝溫膽湯治療PCI術后焦慮發現，其可改善模型大鼠行為學、改善下丘腦-垂體-腎上腺軸、改善海馬組織BDNF、細胞外調節蛋白激酶、環磷腺苷效應元件結合蛋白mRNA表達。陸曉瑞[35]研究發現，解郁疏肝通脈湯治療肝郁氣滯型PCI術后抑郁時相較對照組可明顯減低漢密頓抑郁量表評分（P＜0.05），治療組中醫證候積分較對照組明顯改善（P＜0.05）。

3 “暢絡調神”是經皮冠狀動脈介入治療術后焦慮抑郁的核心治法

PCI術后焦慮抑郁的病因病機圍繞“絡”“神”而論，“暢絡調神”為核心治法，以達到“絡暢”“神安”的治療目的?！皶辰j”指使絡脈暢通，PCI術后患者微細絡脈的瘀阻、郁滯即西醫的微循環缺血得以解決；“調神”為使情志障礙疏解，患者術后愁憂日久，對支架認知欠缺加重情志病變，治以形神和調，則焦慮、抑郁等負面情緒消散。患者絡虛瘀滯、心神失養，則以益氣暢絡、調心安神為主；絡氣郁滯、肝魂不寧則以流氣暢絡、調肝定魂為主。

3.1 益氣暢絡、調心安神

針對PCI術后焦慮抑郁絡虛瘀滯、心神失養病機，治以益氣暢絡、調心安神為法。趙明君主任醫師總結出益氣通絡調心方（黃芪、丹參、雞血藤、當歸、炒桃仁、炒僵蠶、酸棗仁、焦山楂、桂枝、炙甘草）。方中黃芪、丹參共為君藥，“黃芪，性雖溫補，而能通調血脈，流行經絡，可無礙于壅滯也”（《本經逢源》），對于絡虛瘀滯病機的PCI術后患者尤宜，患者術后絡脈損傷，氣虛加重，黃芪氣血同調，為“補氣之長”（《本草綱目》），升陽以充沛營衛之氣、培補元氣，使元氣升而絡脈暢；《本草匯言》言丹參“善治血分，祛滯生新，調經順脈之藥也”，對PCI術后患者具暢絡化瘀之效，兼除心煩，對焦慮抑郁情緒亦可治之，二藥共用，益氣暢絡之功更甚。雞血藤“去瘀血，生新血，流利經脈”（《飲片新參》），藤本通絡；當歸為血中氣藥、圣藥，補心益血，補中有動，行中有補，對絡虛瘀滯之病機尤宜；炒桃仁“主瘀血，血閉癥瘕，邪氣”（《神農本草經》），活血通絡；僵蠶散瘀通絡。四藥合而為臣，助君藥暢絡活血，活血以祛絡中瘀滯，補血以復絡中之氣而不傷正。佐以酸棗仁養心安神；山楂護衛中焦，顧護衛氣；桂枝溫通經脈、助陽化氣。炙甘草調和諸藥，為使藥。全方標本兼顧，通補相輔，暢調并用，共奏益氣暢絡、調心安神之功。

研究表明，黃芪甲苷通過調節PI3K/Akt信號傳導途徑，顯著上調內皮型一氧化氮合酶（eNOS）mRNA表達，增強eNOS釋放，導致血管擴張，對血管內皮功能障礙有顯著保護作用[36]；黃芪及其提取物可通過調節細胞內Ca2+穩態，發揮保護心肌作用[37]；丹參可顯著改善微循環、抗氧化、抗血栓[38]；雞血藤中抗炎活性成分苯丙素類（兒茶素）、黃酮類可通過腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等炎癥細胞因子，改善血液循環系統[39]；當歸所含香豆素對血管緊張素轉換酶表現出顯著的抑制活性，具有降壓、降低心肌收縮力等作用[40]；桃仁可通過調節代謝途徑中的相關蛋白降解減輕代謝功能障礙和炎癥反應，從而改善心肌缺血損傷[41]；僵蠶可增加毛細血管直徑，延長凝血時間，抑制體內總膽固醇合成，促進其排泄[42]；酸棗仁皂苷A可改善失眠，發揮抗焦慮作用[43]；山楂中總黃酮可減少心肌細胞乳酸脫氫酶、MDA含量，增加心肌SOD、還原型谷胱甘肽活性，抑制心肌自由基生成，發揮抗心肌缺血作用[44]；桂枝中揮發油具有強心、利尿、擴血管作用[45]；炙甘草可發揮抗炎、保護心腦血管作用[46]。

3.2 流氣暢絡、調肝定魂

針對PCI術后焦慮抑郁絡氣郁滯、肝魂不寧病機，治以流氣暢絡、調肝定魂為法。趙明君主任醫師總結出暢絡調肝定魂方（柴胡、佛手、炒川楝子、醋延胡索、炒白芍、當歸、合歡皮、桔梗）。方中柴胡、佛手為君，PCI術后患者情志郁結，肝氣不通，“肝為心之母，肝氣通則心氣和”（《明醫雜著》），當首以調肝，《景岳全書》柴胡疏肝散與《太平惠民和劑局方》逍遙散皆言柴胡用治肝失疏泄、氣機郁阻之病；佛手治氣疏肝，二藥共奏流氣暢絡、調肝定魂之功。金鈴子散之炒川楝子與延胡索為臣藥，助君藥流氣暢絡，奏疏肝行氣之功；川楝子疏肝行氣止痛，延胡索為活血化氣第一品藥，能行血中氣滯、氣中血滯，治療PCI術后焦慮抑郁病患者絡氣郁滯效佳。炒白芍、當歸、合歡皮合用，養血安神，調肝定魂；白芍養血柔肝，當歸和血通絡，合歡皮解郁安神通絡，入心、肝二經，三藥合奏調肝定魂之效，是為佐。桔梗以疏通氣機，引藥上行，為使藥。全方氣血通調、心肝同治，共奏流氣暢絡、調肝定魂之功。

研究表明，柴胡可通過上調PRKACA/CREB的表達及環磷酸腺苷（cAMP）的水平，對慢性不可預測的輕度應激的抑郁大鼠模型具有抗抑郁作用[47]；佛手中揮發油及香豆素類化合物有顯著抗抑郁、抗氧化、抗炎等作用[48]；川楝子具有抗氧化、抗炎鎮痛等作用[49]；延胡索中延胡索乙素對心血管疾病有效，有抗炎、抗應激等作用[50]；白芍具有減輕PCI術后負性事件、抑制血管炎癥反應、抑制心肌細胞凋亡等作用[51]；當歸所含阿魏酸可降低肝臟中SOD、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性，抑制炎性因子釋放，減輕肝細胞壞死，改善氧化應激，發揮抗抑郁、抗炎、抗氧化應激等作用[52]；合歡皮可調控cAMP、腫瘤壞死因子等信號通路發揮抗抑郁作用[53]；桔梗粗提物可抑制AngⅡ誘導的胰島素樣生長因子Ⅱ受體信號通路，進而防止心肌細胞凋亡[54]。

4 結語

雙心疾病是目前心血管疾病臨床與基礎研究的熱點，本課題組在“承制調平”理論指導下，結合心藏神理論、情志病理論總結出雙心疾病的指導思想為“暢絡調神”，并對PCI術后焦慮抑郁的病機與治療法則進行分析，提出絡虛瘀滯、心神失養，絡氣郁滯、肝魂不寧的關鍵病機，以“暢絡調神”為核心治法，總結出益氣暢絡、調心安神，流氣暢絡、調肝定魂的基本治療法則。目前，本課題組已開展了自擬方的臨床研究，相關基礎實驗研究有待進一步開展。今后將針對“暢絡調神”思想用治雙心疾病之CHD合并焦慮抑郁、慢性心力衰竭合并焦慮抑郁、心血管神經癥等進行臨床驗方及實驗研究，這對完善雙心疾病的絡病理論證治體系及中醫藥防治策略具有積極意義。