慢性腎臟疾病患者骨密度異常的研究

王麗梅 劉麗娜 李軍

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院無錫分院,江蘇 無錫 214000

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)是由多種原因引起的腎臟結構和功能異常性疾病,通常患者的病程超過3個月甚至更長,發病期間有腎臟病理異常、腎功能指標異常改變及影像學檢查結果異常等多種形式[1]。患者發病期間由于分期的不同表現出程度不一的癥狀,從輕癥的乏力、食欲不振、夜尿增多、血尿、蛋白尿到重癥的腎臟損傷、尿毒癥等。根據流行病學調查顯示,受到高血壓、糖尿病、高血脂等因素影響,CKD在臨床上的發病率有逐年升高的趨勢[2]。CKD患者骨代謝紊亂的發生可導致骨質鈣化、骨量丟失等復雜病理變化,并能增加患者骨質疏松、骨折等骨科疾病的發生風險。骨密度是臨床最常見的骨代謝指標,主要反映的是患者骨單位面積中所含有的骨礦物量,可準確反映機體骨骼代謝狀況[3]。CKD患者在治療期間由于發生骨代謝紊亂,患者的骨密度通常低于正常水平,并隨著CKD病情進展,骨密度呈現逐漸下降趨勢。相關研究表明,當CKD患者的腎小球濾過率≤60 mL/min時,有超過80 %患者出現明顯的骨密度下降,且CKD患者骨密度下降可導致患者原發疾病預后不良,甚至增加患者的死亡風險[4]。Chen等[5]在研究中發現終末期的CKD患者的骨密度可能與冠心病有一定的聯系,提示CKD患者骨密度下降會加重患者的病情,出現較多的并發癥,并且在一項大樣本觀察中,發現CKD 5期患者骨密度下降的發生率會顯著升高[6]。因此,腎臟病學會預后工作組也提出了慢性腎臟病骨代謝紊亂概念,并在相關指南中指出應重視CKD患者,強調對于中晚期處于3～5期的患者需進行骨密度檢測,以預測患者的骨代謝紊亂和骨折風險的發生,并可對患者的預后進行評估參考。為此,本文就CKD患者骨密度方面的最新進展進行如下綜述。

1 CKD患者骨密度變化原因

1.1 鈣磷代謝異常

正常腎臟組織可通過對鈣磷元素的重吸收實現對機體的鈣磷代謝調節,CKD患者由于腎功能異常,鈣磷代謝處于異常狀態,鈣磷平衡態被打破。磷元素則是通過調節機體核因子κB的受體及其配體的活化,可直接刺激破骨細胞的凋亡,相關動物研究表明給予大鼠高磷進食,可引起繼發性甲狀旁腺功能亢進,進而導致骨密度下降[7]。

1.2 運動減少

CKD患者受到病情進展和長期治療的影響,普遍缺乏運動訓練,特別是病情較重需行血透治療的患者,長時間臥床,機體的骨骼關節的運動減少,當患者運動減少時調節骨重建的激素則不會分泌,影響骨形成過程,使得患者的骨量丟失和骨密度下降[8]。

1.3 炎癥反應

在CKD患者病情進展過程中由于腎臟的損傷引起機體的持續炎癥反應狀態,也能導致骨密度的下降,這是因為炎癥反應中分泌的炎癥因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)可進一步刺激增加RANKL蛋白的表達,增加破骨細胞的形成[9]。另外,TNF-α能夠促進骨特異性轉錄合成因子Runx2水平降低,使得成骨細胞合成減少,由此使得患者的骨量丟失和骨密度下降。還有研究表明,機體的骨形成過程受到成骨細胞凋亡的制約,而現有研究證實如IL-1β、TNF-α、MCP-1等炎癥因子均能導致促骨形成細胞的損傷凋亡,使得成骨細胞大量減少,骨量顯著丟失。

1.4 維生素D缺乏

維生素D是機體需要的一種重要的維生素,CKD患者由于腎功能的減退,對于血磷、甲狀旁腺素、尿毒癥毒素的調節作用減弱,而這些激素水平的升高均能抑制維生素D的羥基化過程,減少體內維生素D向活性形式轉化,使體內鈣的合成減少,對于骨骼發育和骨形成產生不利影響。相關實驗表明,當機體的25羥基維生素D< 50 nmol/L時,患者的骨轉化過程增強,骨質開始大量流失,骨礦化減少,骨密度開始出現明顯的下降[10]。另一項臨床觀察顯示,CKD患者在維持性血透治療期間,維生素D水平下降與骨折發生風險密切相關[11]。

1.5 FGF-23、PTH升高

FGF23是骨成纖維細胞分泌的內源性促生長的激素,在維持機體的血磷、維生素D代謝平衡過程中有重要作用。CKD患者受到腎功能減退的影響,FGF23會出現進行性升高[12]。,FGF23水平升高表達可對Wnt信號通路產生抑制作用,進而可減少骨形成、骨礦化,致使骨量和骨密度的減少[13]。CKD患者腎功能減退可刺激甲狀旁腺分泌大量PTH。而PTH能對血磷水平有調節作用,進而促進骨鈣動員,這種超劑量持續性PTH刺激能夠導致骨吸收增多,易導致骨折發生。在一項報道中,對CKD患者的甲狀旁腺進行切除,患者PTH顯著降低,骨密度也呈升高趨勢[14]。

2 CKD患者骨密度變化分子機制

破骨細胞和成骨細胞間的平衡態的調節主要依靠的是RANK、RANKL、OPG等分子蛋白的表達。當患者的RANK和RANKL之間形成有效的結合后,有效促進破骨細胞的活化增殖,并能抑制其凋亡,從而導致骨吸收和骨密度的下降[15]。而OPG是由成骨細胞合成的小分子蛋白,主要作用是與RANKL特異性結合,阻止RANKL、RANK間的結合態,對骨代謝起到負性調節作用[16]。Wnt信號通路是機體內常見的一種信號通路,作用廣泛,在各種細胞的增殖、分化、遷移和生長過程中均能發揮重要作用[17]。相關報道表明,CKD患者由于腎臟功能的損傷,Wnt信號通路正常狀態被阻斷,令Wnt信號傳導過程受到抑制,使得患者的骨量合成減少,骨質下降,減少骨的形成,進而改變CKD患者骨生物力學特征[18]。

BMP也是影響CKD患者骨密度的一個重要通路,能夠激活成骨細胞并促進成骨細胞的分化,參與成骨細胞分化及骨形成。研究表明,BMP是轉化生長因子家族的一員,促進骨形成早期的重要信號分子,影響CKD患者的骨密度水平[19]。

激活素A也為近些年骨密度的下降的重要影響因子,是轉化因子家族中的成員,在CKD患者中高表達。激活素A通過與轉化生長因子受體相結合,使得受體激活,并通過Smad依賴途徑及絲裂原活化蛋白激酶途徑引起高表達,對血管鈣化、腎臟纖維化、骨破壞發揮作用,引起骨密度下降[20]。

3 CKD患者骨密度檢測方法

既然骨密度下降在CKD患者治療期間是一種常見現象,就有必要在CKD患者治療期間進行骨密度監測,以判斷患者發生骨質疏松、骨折等骨科并發癥的風險。目前,骨密度檢測方法有雙能X線吸收法(DXA)、高分辨率外周骨定量CT(HR-pQCT)、外周骨定量CT(pQCT)、超聲定量檢測(QUS)[21]。

DXA檢測法最早應用于臨床,通過X射線束濾過式脈沖可獲兩種能量,分別為低能和高能光子峰,射線穿透骨骼后經模擬數據處理得到患者的骨密度數據,是目前骨密度檢查和骨質疏松診斷的常用方法[22]。對于CKD分期1～2期患者,通過DXA檢測骨密度即能預測骨折的發生,而對于CKD分期3～5期患者DXA檢測骨密度結果的準確性及對骨折發生風險的預測仍有一定的爭議[23]。

pQCT則對于外周皮質骨丟失測量有較高的準確性,該法也是基于X射線的原理實現對骨密度的測量,具有輻射輕、分辨率高及準確性好的優點。HR-pQCT測量方法是在pQCT基礎上進行改進得到的,在分辨率方面有進一步的提升,與pQCT相比分辨率提升了3倍[24]。在橈骨和脛骨遠端總體、骨小梁等骨密度、微結構參數測量中有良好應用。Aggarwal等[25]在CKD患者的研究中對比了HR-pQCT與DXA兩種檢測方法,發現HR-pQCT能夠更準確地反映CKD患者皮質骨的減少程度。

QUS是利用超聲信號透過患者的骨骼得到不同回聲信號的原理評定CKD患者骨密度,是一種操作簡便、無輻射性、非侵入性的測量方法。有研究通過對CKD血透患者進行DXA檢測、QUS檢測,通過相關性分析顯示DXA與QUS檢測結果具有一定的相關性,QUS可以作為CKD患者的骨密度監測手段供臨床選擇[26]。

4 CKD患者骨密度異常治療進展

CKD患者治療期間經骨密度監測出現異常后,為了防止骨質疏松、骨折等發生風險,對患者給予相應的治療干預是十分必要的,主要治療手段是通過藥物進行治療緩解癥狀,根據藥物的作用機制不同可以分為促骨礦化藥物、骨形成促進劑、骨吸收抑制劑。

4.1 促骨礦化藥物

主要包括鈣制劑、維生素D及其衍生物,是防治骨質疏松、增加骨密度的最常用治療藥物,對于單獨補鈣不易吸收的患者應推薦鈣劑與維生素D聯合應用促進吸收。常用的此類藥物有骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇等[19]。根據相關的指南推薦,對于CKD分期1～2期患者,出現骨密度下降及骨質疏松、骨折發生風險升高時,應及時按照骨質疏松人群治療方案接受鈣劑、維生素D的治療。對于CKD分期3～5期患者,當骨密度降低和骨折風險升高后,也應給予活性維生素D及其類似物,采用小劑量持續服藥方式進行藥物治療。在服用促骨礦化類藥物治療過程中應注意用量,不可超劑量服藥,可能會導致PTH過度抑制,出現甲狀腺功能異常[27]。

4.2 骨形成促進劑

此類藥物主要是促進成骨細胞的形成,促進骨的生長過程,主要有甲狀旁腺素、氟化物、生長激素、他汀類藥物等。具體的作用機制主要是通過骨形成促進劑進入機體后刺激成骨細胞的活性增加,促進成骨細胞的增殖分化過程,使新生骨細胞及時礦化成骨,并能降低患者的骨脆性,增加骨密度及骨量,從而發揮治療作用[28]。目前的這些骨形成促進劑多處于臨床研究實驗階段,其中只有PTH通過了美國FDA批準,可作為骨質疏松及骨密度異常的臨床治療藥物,其臨床療效也經過多種臨床實驗證實,對于骨密度的提升有良好效果[25]。除此之外,目前還有一些正在研究開發的骨形成促進劑如骨生成多肽、護骨素、雄激素、骨髓基質干細胞等,在基礎實驗中也顯現出了對骨質疏松、骨密度提升的改善效果。

4.3 骨吸收抑制劑

此類藥物是通過抑制破骨細胞形成或抑制破骨細胞的活性,從而抑制骨的吸收,進而可減緩機體骨鈣的丟失,提高機體的骨密度。臨床常用的藥物有降鈣素、雙膦酸鹽、激素類藥物等。其中降鈣素與破骨細胞受體相結合,快速抑制破骨細胞活性,使骨質疏松癥患者骨量增加,提高患者的骨密度水平[22]。對于CKD合并高鈣血癥患者尤其適用于降鈣素的治療,但在治療過程中部分患者可能出現藥物失效或藥物逃逸現象,主要是因為受體飽和、受體下調和產生降鈣素抗體有關。雙膦酸鹽類藥物包括雙膦酸鈉、阿倫膦酸鈉等,具有可與機體的骨骼羥磷灰石有較高的親和力、能夠特異性結合到機體的骨轉換活躍的骨表面抑制破骨細胞的功能,從而抑制骨吸收,提高機體的骨密度。服用雙膦酸鹽制劑應注意低動力性骨病,并且對于腎功能急劇減退患者應調整服藥劑量。另外該藥還有一定的腸道刺激性,服藥后的1 h內應直立行走,避免平躺[29]。

5 小結與展望

CKD患者由于病情進展及長期治療等多種因素的影響,易出現骨密度下降,進而增加治療期間骨質疏松、骨折等骨科并發癥的發生風險,是影響CKD患者正常治療進程的重要因素。隨著研究的深入,臨床對于CKD患者發生骨密度降低的原因有了深刻闡述,主要與鈣磷代謝異常、維生素D減少、炎癥反應、運動量減少、FGF-23、PTH激素水平升高等多種因素有關。因此,在CKD患者治療期間進行骨密度監測,對于評估患者骨科疾病發生風險有重要作用,目前也開發出了多種基于X射線、超聲波等原理的檢測方法可以準確測定患者的骨密度。對于骨密度降低的患者通常需要進行治療干預,主要是以藥物治療為主,根據患者的適應癥、用藥禁忌情況及腎功能狀態合理選擇治療藥物。然而,目前關于CKD患者骨密度下降的具體分子機制還不是十分明確,可能與RANK/RANKL/OPG等多個標記蛋白和Wnt、BMP、激活素A、Notch等信號通路的調節作用有關,深入研究該病的發病機制有助于探索、尋找更好的治療手段和治療藥物。