呋喹替尼聯(lián)合程序死亡受體-1抑制劑治療微衛(wèi)星穩(wěn)定型或錯配修復正常型轉(zhuǎn)移性結直腸癌臨床效果及安全性觀察

賈振亞, 徐 璟, 笪 潔, 吳 伙

安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院1.腫瘤內(nèi)科;2.普外科,安徽 合肥 230022

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)是全球范圍內(nèi)第3大常見的惡性腫瘤,約占2020年全球新發(fā)癌癥病例的10%,其病死率較高,在全球癌癥相關死亡中排名第2,占癌癥總死亡人數(shù)的9.4%[1]。據(jù)統(tǒng)計,約20%的CRC患者在初診時已經(jīng)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移,約40%的Ⅱ～Ⅲ期CRC患者在術后5年內(nèi)復發(fā)或轉(zhuǎn)移[2]。近年來,雖然轉(zhuǎn)移性CRC(metastatic CRC,mCRC)的藥物治療取得了一些突破性進展,但該病預后仍較差,5年存活率<15%[3]。化療和靶向治療是無手術指征的mCRC患者的主要抗腫瘤治療手段,常用藥物有奧沙利鉑、伊立替康、氟尿嘧啶、卡培他濱、西妥昔單抗、貝伐珠單抗、TAS-102、瑞戈非尼、呋喹替尼等[4-6]。近年來,以程序死亡受體-1(programmed death receptor-1,PD-1)抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(high micro-satellite instability,MSI-H)型或錯配修復缺陷(mismatch repair defects,dMMR)型mCRC患者的治療中取得了巨大成功,患者生存時間明顯延長[7-8]。但MSI-H型或dMMR型在mCRC的占比<5%[9],絕大多數(shù)mCRC患者是微衛(wèi)星穩(wěn)定(micro-satellite stable,MSS)型或錯配修復正常(mismatch repair proficient,pMMR)型。既往研究表明,MSS型或pMMR型mCRC患者對ICIs治療的敏感性較低[10]。但也有研究表明,血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)抑制劑與ICIs之間存在協(xié)同抗腫瘤作用[11]。目前,VEGFR抑制劑與ICIs聯(lián)合治療在多種實體腫瘤中展現(xiàn)出良好的抑瘤效果[11-13]。在REGONIVO研究中,瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗在MSS型或pMMR型mCRC患者中顯示出了可控的安全性和良好的抗腫瘤活性[14]。呋喹替尼是一種強效且具有高選擇性的VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3小分子酪氨酸激酶抑制劑[15],其已被中國國家藥品監(jiān)督管理局批準作為既往接受至少兩線標準抗腫瘤治療失敗后的mCRC患者的三線治療藥物[16]。本研究旨在觀察呋喹替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療MSS型或pMMR型mCRC的臨床效果及安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院自2020年5月至2023年5月收治的41例mCRC患者的臨床資料。納入標準:年齡≥18歲;東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分0～2分;組織病理學證實為結直腸腺癌;影像學或組織病理學證實存在遠處轉(zhuǎn)移;免疫組化證實存在pMMR或聚合酶鏈反應證實為MSS;經(jīng)歷了至少兩種標準治療失敗;根據(jù)實體瘤應答療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)指南(1.1版)[17],至少有1個可測量病灶;無局部治療指征;三線或三線以上使用呋喹替尼單藥或呋喹替尼聯(lián)合PD-1抑制劑。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 根據(jù)用藥情況將患者分為呋喹替尼單藥治療組(簡稱單藥組,n=23)和呋喹替尼+PD-1抑制劑聯(lián)合治療組(簡稱聯(lián)合組,n=18)。兩組患者均口服呋喹替尼3～5 mg,每天1次,連續(xù)21 d,每28 d為1個周期。初始呋喹替尼劑量由臨床醫(yī)師根據(jù)患者情況決定,根據(jù)治療的不良反應調(diào)整呋喹替尼口服劑量。聯(lián)合組患者同時接受每3周1次的PD-1抑制劑治療,用藥包括納武利尤單抗(靜脈滴注,3 mg/kg,每3周1次)、卡瑞利珠單抗(靜脈滴注,200 mg,每3周1次)、信迪利單抗(靜脈滴注,200 mg,每3周1次)。

1.3 觀察指標及評價方法 比較兩組患者的基線資料、治療效果及不良事件發(fā)生率,分析無進展生存期的影響因素。治療效果評估參考RECIST指南(1.1版)[17]。不良事件評估參考美國國家癌癥研究通用毒性標準5.0版[18]。所有患者均隨訪至2023年6月30日,每例患者至少進行1次影像學評估。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件和GraphPad Prism 8.0軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計數(shù)資料以例(百分率)表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法。采用單因素分析篩選出無進展生存期的潛在相關因素,將P<0.05的變量進一步納入多因素COX回歸分析得出獨立預后因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者基線資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者治療效果比較及影響無進展生存期的單因素、多因素分析 兩組患者均未達到完全緩解或部分緩解,單藥組和聯(lián)合組分別有15例患者治療效果評估為疾病穩(wěn)定。41例患者的疾病控制率為73.2%(30/41)。聯(lián)合組的疾病控制率高于單藥組[83.3%(15/18)比65.2%(15/23)],但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在影響無進展生存期的單因素分析中,ECOG評分、治療方案均與MSS型或pMMR型mCRC患者的無進展生存期相關(P<0.05);多因素分析中,治療方案是影響MSS型或pMMR型mCRC患者無進展生存期的獨立預后因素(P<0.05)。見表2。聯(lián)合組患者的中位無進展生存期長于單藥組患者(5.1個月比3.1個月),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組患者無進展生存期的Kaplan-Meier曲線

表2 影響無進展生存期的單因素和多因素分析

2.3 兩組患者不良事件發(fā)生率比較 單藥組發(fā)生高血壓5例、乏力6例、蛋白尿1例、手足綜合征4例、皮疹1例、腹瀉3例、食欲減退4例、肝功能不全2例、甲狀腺功能減退2例、發(fā)聲困難2例、口腔黏膜炎3例、血小板減少1例、腎病綜合征1例,不良事件發(fā)生率為82.6%(19/23);聯(lián)合組發(fā)生高血壓4例、乏力5例、蛋白尿3例、手足綜合征3例、皮疹2例、腹瀉4例、食欲減退2例、肝功能不全3例、甲狀腺功能減退5例、大便隱血1例、發(fā)熱1例、口腔黏膜炎1例、腎病綜合征1例、肺炎1例、關節(jié)痛1例,不良事件發(fā)生率為94.4%(17/18)。兩組患者不良事件發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。聯(lián)合組1例患者因腎病綜合征永久停藥。兩組均未觀察到與治療相關的死亡。

3 討論

近年來,盡管mCRC患者在綜合治療的保障下,生存期得到了顯著延長,但對于無局部治療指征且標準一線和二線方案治療失敗的患者,尚缺乏有效的后線治療方案。有研究表明,ICIs在多種實體腫瘤中顯示出良好的抗腫瘤效果,尤其是MSI-H型或dMMR型的mCRC[19-21]。但占比更多的MSS型或pMMR型mCRC患者對ICIs的反應較差,可能機制是該型患者腫瘤突變數(shù)量較少以及免疫抑制途徑活性增加[22]。VEGFR抑制劑在mCRC中的應用非常普遍,包括貝伐珠單抗、瑞戈非尼、呋喹替尼等。有學者發(fā)現(xiàn),ICIs與VEGFR抑制劑聯(lián)用可降低藥物的耐藥性[23]。目前認為,ICIs與VEGFR抑制劑相互增效的可能機制是抗血管生成治療允許腫瘤微環(huán)境從免疫抑制重新轉(zhuǎn)換成免疫允許的狀態(tài),進而增強了免疫治療的效果[24]。在REGONIVO研究中,共有24例MSS型或pMMR型mCRC患者入組,這些患者接受了瑞戈非尼和納武利尤單抗聯(lián)合治療,結果顯示,mCRC總緩解率為36%,中位無進展生存期為7.9個月,治療效果良好[14]。這項研究為標準治療失敗后MSS型或pMMR型mCRC患者提供了新的治療思路。

已有動物研究顯示,呋喹替尼與ICIs同樣具有協(xié)同抗腫瘤作用[25-26]。多項回顧性研究也探討了呋喹替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療mCRC患者的有效性和安全性:Sun等[27]的回顧性研究表明,呋喹替尼聯(lián)合PD-1抑制劑的治療效果優(yōu)于瑞戈非尼聯(lián)合PD-1抑制劑,前者治療的中位無進展生存期比后者長2.5個月,呋喹替尼聯(lián)合PD-1抑制劑組的患者總緩解率和疾病控制率分別為7.1%和89.3%;Zhang等[28]的單臂回顧性研究顯示,聯(lián)合使用呋喹替尼和PD-1抑制劑治療mCRC的總緩解率為11.8%,疾病控制率為70.0%,中位無進展生存期為5.4個月;Gou等[29]發(fā)現(xiàn),呋喹替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療mCRC的總緩解率為11.1%,疾病控制率為62.2%,中位無進展生存期為3.8個月。本研究結果顯示:聯(lián)合組患者的中位無進展生存期長于單藥組患者,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);聯(lián)合組的疾病控制率高于單藥組,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。這提示,呋喹替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療mCRC的臨床效果優(yōu)于呋喹替尼單藥治療。

在安全性方面,聯(lián)合組1例患者因腎病綜合征永久停藥,但經(jīng)對癥治療后,其腎功能有所改善。本研究中,兩組患者不良事件發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。這提示,對于MSS型或pMMR型mCRC患者,呋喹替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療的安全性良好。

綜上所述,與呋喹替尼單藥治療比較,呋喹替尼+PD-1抑制劑聯(lián)合治療MSS型或pMMR型mCRC的臨床效果更優(yōu),且聯(lián)合用藥未明顯增加毒性。