穩(wěn)定型冠狀動脈疾病患者血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平與25-羥基維生素D相關(guān)性分析

孫 震, 張 靜, 陳天宇, 樂 揚(yáng), 王 雁, 陳 攻, 粱有峰

1.合肥市第八人民醫(yī)院 心內(nèi)科,安徽 合肥 238000;2.合肥市第二人民醫(yī)院 心內(nèi)科,安徽 合肥 230011;3.合肥職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)學(xué)院,安徽 合肥 238000;4.安徽醫(yī)學(xué)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科,安徽 合肥 230022

氧化應(yīng)激導(dǎo)致的過度活性氧物質(zhì)產(chǎn)生是血管損傷及動脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵因素[1-2]。還原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)是人體細(xì)胞中最重要的非蛋白質(zhì)抗氧化劑之一,通過直接清除氧自由基和作為GSH依賴性抗氧化酶(如谷胱甘肽過氧化物酶和谷胱甘肽還原酶)的還原劑來提供保護(hù)作用[3]。GSH濃度降低與臨床動脈粥樣硬化的發(fā)展有關(guān)。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamyl transferase,GGT)是一種普遍存在的細(xì)胞表面酶,可裂解細(xì)胞外GSH,從而使細(xì)胞內(nèi)GSH合成的氨基酸(主要是半胱氨酸)增加,并且在維持GSH穩(wěn)態(tài)和防御氧化應(yīng)激方面具有關(guān)鍵作用[4]。血清GGT活性被廣泛應(yīng)用于肝及阻塞性膽道疾病的診斷[5]。流行病學(xué)研究表明,GGT與冠狀動脈疾病(coronary artery disease,CAD)的多種危險因素之間存在相關(guān)性,動脈粥樣硬化斑塊中GGT水平升高,且GGT與斑塊不穩(wěn)定性指數(shù)之間存在相關(guān)性,其可通過酶促氧化反應(yīng)直接參與動脈粥樣硬化的病理生理學(xué)進(jìn)程及相關(guān)臨床事件[6-7]。血清25-羥基維生素D[25-dihydroxyvitamin D,25(OH)D]的主要功能是調(diào)節(jié)骨代謝和礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài),其水平可代表體內(nèi)維生素D的狀態(tài)[8]。有研究報(bào)道,維生素D缺乏與各種心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險相關(guān),但其生物學(xué)機(jī)制仍有待闡明[9]。本研究旨在探討穩(wěn)定型CAD患者血清GGT水平與25-羥基維生素D之間的相關(guān)性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2019年7月至2022年3月于合肥市第八人民醫(yī)院住院治療的139例穩(wěn)定型CAD患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥18歲;美國紐約心臟協(xié)會心功能分級Ⅰ～Ⅱ級;符合穩(wěn)定型CAD定義,有記錄的心肌梗塞病史、既往冠狀動脈血運(yùn)重建、胸痛并經(jīng)非侵入性檢查記錄為心肌缺血或經(jīng)血管造影證實(shí)冠狀動脈狹窄>50%;入組前6個月內(nèi)CAD保持穩(wěn)定,功能狀態(tài)無任何變化。排除標(biāo)準(zhǔn):入組前12個月急性冠狀動脈綜合征;入組前12個月內(nèi)經(jīng)皮和/或手術(shù)血運(yùn)重建;入組前12個月內(nèi)使用維生素D/多種維生素/鈣補(bǔ)充劑;惡性腫瘤;甲狀腺功能障礙;肝功能障礙;合并自身免疫性疾病;接受糖皮質(zhì)激素治療。根據(jù)患者血清25(OH)D狀態(tài)將其分為A組[25(OH)D<10 ng/ml,n=49]、B組[25(OH)D 10～20 ng/ml,n=72]和C組[25(OH)D>20 ng/ml,n=18]。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查和批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 應(yīng)用自制的一般資料調(diào)查表調(diào)查并記錄患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、合并癥、既往史、吸煙史等,計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測 所有患者空腹10～12 h后,于清晨收集靜脈血樣送檢驗(yàn)科檢驗(yàn)。應(yīng)用日立7060型全自動生化分析儀檢測總膽固醇(tatal cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、脂蛋白(a)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、總膽紅素、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酐、白蛋白、血清總蛋白、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、GGT;應(yīng)用化學(xué)發(fā)光微粒免疫法測定血清25(OH)D。

1.2.3 冠狀動脈病變程度評價 由2位臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的心內(nèi)科介入醫(yī)師應(yīng)用SYNTAX積分系統(tǒng)評價冠狀動脈病變程度。通過SYNTAX評分網(wǎng)站對每例患者冠狀動脈造影顯示狹窄≥50%、直徑≥1.5 mm的冠狀動脈病變進(jìn)行分析及在線評分[10]。

2 結(jié)果

2.1 各組患者一般資料比較 各組患者男性比例、吸煙史比例比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組患者一般資料比較/例(百分率/%)

2.2 各組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 各組患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、HbA1c、HDL-C、TG、脂蛋白(a)、GGT、白蛋白、hs-CRP、SYNTAX積分比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.3 相關(guān)性分析結(jié)果 GGT、HbA1c、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、TG、脂蛋白(a)、hs-CRP、SNYTAX積分均與25(OH)D水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),HDL-C、白蛋白與25(OH)D水平呈正相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 各指標(biāo)與25(OH)D相關(guān)性分析

2.4 多元逐步回歸分析結(jié)果 多元逐步回歸分析結(jié)果顯示,25(OH)D、ALT、AST、LDL-C、HDL-C水平與GGT水平獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表4 多元逐步回歸分析結(jié)果

2.5 ROC曲線分析結(jié)果 GGT鑒別維生素D缺乏[25(OH)D分界值為20 ng/ml]的閾值為20 U/L,ROC曲線下面積為0.691(95%可信區(qū)間0.532～0.772),靈敏度為69.3%,特異度為60.8%。見圖1。

圖1 ROC曲線分析

3 討論

血清GGT水平在動脈粥樣硬化形成中起關(guān)鍵作用,其水平升高可能是氧化應(yīng)激增加的生物標(biāo)志物[11]。Demir-can等[12]研究報(bào)道,CAD患者GGT水平高于健康者,但血清GGT活性并不能區(qū)分1支、2支和3支血管CAD患者。盡管如此,與穩(wěn)定型CAD患者相比,急性冠狀動脈綜合征患者的GGT活性更高。血清GGT水平與CAD、既往心肌梗死患者的心血管死亡率、非致命性心肌梗死相關(guān)[13]。有研究報(bào)道,ST段抬高型心肌梗死患者主要不良心血管事件中,住院率隨著GGT水平的升高而增加,且血清GGT水平是院內(nèi)主要不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子[14]。本研究中,患者均存在維生素D不足或缺乏,其中,35.3%(49/139)患者出現(xiàn)嚴(yán)重維生素D缺乏,51.8%(72/139)患者出現(xiàn)中度維生素D缺乏,12.9%(18/139)患者出現(xiàn)維生素D不足。維生素D缺乏是CAD和心肌梗塞等疾病的危險因素[15-18]。25(OH)D血漿濃度下降與心血管疾病發(fā)生率升高密切相關(guān),適量補(bǔ)充維生素D可在一定程度上緩解CAD等的發(fā)生[16]。體外實(shí)驗(yàn)和動物研究證明,維生素D受體存在于內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌和心肌細(xì)胞中,其直接參與內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張、抗凝活性和炎癥反應(yīng)的抑制,可能有利于降低血壓,預(yù)防心肌肥厚和室性心律失常發(fā)生[17]。

Barchetta等[19]研究報(bào)道,非酒精性脂肪肝病患者25(OH)D水平較低,GGT水平升高(或在正常上限范圍內(nèi)),低25(OH)D水平與非酒精性脂肪肝病存在相關(guān)性。本研究對不同25(OH)D水平穩(wěn)定型CAD患者的基線資料和實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),不同25(OH)D水平患者性別、吸煙史、HbAlc、TG、HDL-C、脂蛋白(a)、SYNTAX積分、hs-CRP和GGT水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),低25(OH)D水平患者男性、吸煙比例較高25(OH)D水平患者升高,HbA1c、TG、脂蛋白(a)、hs-CRP、GGT、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、SYNTAX積分均升高,HDL-C、白蛋白水平降低,且HbA1c、TG、脂蛋白(a)、hs-CRP、GGT、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、SYNTAX積分均與25(OH)D水平呈負(fù)相關(guān),HDL-C、白蛋白與25(OH)D水平呈正相關(guān)。這提示,25(OH)D水平越低,穩(wěn)定型CAD患者冠狀動脈病變越嚴(yán)重,其水平與CAD發(fā)生的傳統(tǒng)影響因素如血脂、吸煙史、炎癥因子、HbA1c等有關(guān),同時也與GGT水平有關(guān)。

多元逐步回歸分析和ROC曲線分析顯示,GGT與25(OH)D水平獨(dú)立相關(guān),GGT鑒別維生素D缺乏嚴(yán)重程度閾值為20 U/L,ROC曲線下面積為0.691(95%可信區(qū)間0.532～0.772),靈敏度為69.3%,特異度為60.8%。這提示,當(dāng)GGT>20 U/L,其預(yù)測穩(wěn)定型CAD患者出現(xiàn)維生素D中、重度缺乏的風(fēng)險較大,兩者相互影響可能會加重患者病情。GGT與維生素D之間關(guān)聯(lián)的解釋可能是炎癥過程。維生素D缺乏與炎癥密切相關(guān),細(xì)胞因子和脂肪因子在炎癥過程中起關(guān)鍵作用[20]。此外,這些炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)各種功能,包括代謝能量平衡、炎癥和免疫反應(yīng),這些作用均可能促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙、動脈粥樣硬化形成和進(jìn)展。

綜上所述,穩(wěn)定型CAD患者血清GGT水平與25(OH)D水平呈負(fù)相關(guān)。本研究存在局限性,由于樣本量較少及一些未檢測的混雜因素,未能明確兩者的因果關(guān)系。今后需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,開展前瞻性干預(yù)研究和追蹤觀察來證實(shí)兩者之間的因果關(guān)系和作用機(jī)制。