血液凈化患兒中心靜脈導管相關深靜脈血栓風險預測模型的構建及驗證

張 丹,關汭昕,孫海瑞,胡莉莉,吳函書,張葆榮,趙曉霜

吉林大學第一醫院,吉林130021

隨著血液凈化治療在兒童危重癥疾病救治方面的不斷發展,血液凈化在兒童重癥監護病房的應用不斷增加。有研究顯示,近10年來血液凈化患兒數增長了370.6%,增加了398.3例次[1-3],已成為兒童重癥監護病房內不可或缺的治療手段。而中心靜脈導管作為血液凈化治療的首選血管通路,在給病人帶來益處的同時也有不可忽視的并發癥及副作用,中心靜脈導管相關深靜脈血栓(central venous catheter-related deep venous thrombosis,CRT)就是其中之一。目前,報道的血液凈化患兒CRT發生率不盡一致,最高可達80%[3-5],而多數為無癥狀血栓,易被忽視。值得注意的是,因深靜脈血栓導致的有癥狀肺栓塞的發生率達10%～25%,經尸檢發現的肺栓塞發生率高達50%[6-7]。因此,盡早評估和識別對預防血液凈化患兒CRT尤為關鍵。但目前關于血液凈化患兒CRT的評估模型研究較少,已構建的兒童靜脈血栓栓塞相關預測模型主要集中在腫瘤、創傷和危重兒童等[8-13],不適合應用于血液凈化患兒,且多數研究為國外研究,在兒童年齡限定方面與國內存在差異,其在國內的適用性有待于進一步探索。因此,本研究在前期研究[14]的基礎上構建適合我國臨床的血液凈化患兒CRT風險預測模型并進行模型驗證,探討其危險因素,為血液凈化患兒CRT的評估和早期預防提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

便利收集2018年1月—2022年3月吉林省某三級甲等醫院兒童重癥監護室住院行血液凈化治療的患兒作為研究對象,2018年1月—2021年6月行血液凈化治療患兒的臨床資料作為建模集,2021年7月—2022年3月行血液凈化治療患兒的臨床資料作為驗證集。納入標準:1)連續性血液凈化治療≥24 h;2)年齡>28 d,且≤18歲;3)有多普勒彩超診斷結果。排除標準:1)非本科室置入的中心靜脈導管;2)有深靜脈血栓既往史;3)病例資料缺失>20%;4)凝血功能嚴重異常或纖溶系統病變。CRT的診斷方法:超聲科醫生應用多普勒超聲診斷是否發生CRT,其診斷標準遵循中華醫學會外科學分會血管外科組編制的《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》[15]。

1.2 研究工具

本研究基于對國內外文獻的分析同時參考專家意見確定研究指標,盡可能選擇客觀指標以減少研究人員主觀判斷導致數據收集偏倚。研究指標包括一般資料、實驗室指標、疾病治療相關指標、中心靜脈置管相關指標、血液凈化治療相關指標。一般資料包括患兒的年齡、性別、疾病診斷;實驗室指標包括血液凈化后48 h內血紅蛋白、紅細胞比容、血小板計數、凝血酶原時間、纖維蛋白原、活化部分凝血酶原時間;疾病治療相關因素包括小兒危重癥評分、是否機械通氣、是否發生低體溫、是否發生低血壓、藥物治療(是否鎮靜鎮痛、是否應用糖皮質激素、是否應用血管升壓素、是否應用凝血藥物)、是否輸注血制品、是否制動、是否躁動;中心靜脈置管相關因素包括導管型號、置管部位、導管留置時間;血液凈化治療相關因素:是否發生管路凝血、是否發生導管功能障礙、是否發生抗凝不達標。

1.3 資料收集方法

由2名經過培訓的研究人員共同收集相關資料,當2人出現分歧時,由第3人再次核對確認方可收集;研究指標均通過查閱醫院電子化病歷瀏覽系統進行收集。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料

共收集了符合納入、排除標準的356例患兒臨床資料,其中建模集286例,CRT組124例,非CRT組162例;男152例(53.15%),女134例(46.85%)。驗證集70例,CRT組31例,非CRT組39例;男40例(57.14%),女30例(42.86%)。

2.2 建模集CRT的單因素分析

根據是否發生CRT將建模集分為CRT組和非CRT組,兩組在年齡、小兒危重癥評分、血紅蛋白、導管留置時間、管路凝血、導管功能障礙、抗凝不達標方面比較差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

2.3 建模集CRT影響因素的多因素分析

將單因素分析中P<0.1的8個研究指標(年齡、小兒危重癥評分、血紅蛋白、導管留置時間、管路凝血、導管功能障礙、抗凝不達標、活化部分凝血酶原時間)進行多因素Logistic回歸分析。自變量賦值見表2。采用向后似然比法,進入標準為0.05,剔除標準為0.10。結果顯示,年齡、管路凝血、導管功能障礙、導管留置時間、抗凝不達標為血液凈化患兒CRT的獨立危險因素,小兒危重癥評分≥80分是血液凈化患兒CRT的保護因素。見表3。

表2 自變量賦值方式

表3 血液凈化患兒CRT的多因素分析

2.4 血液凈化患兒CRT風險預測模型列線圖的構建

依據多因素Logistic回歸分析所得結果構建血液凈化患兒CRT列線圖模型,見圖1。列線圖由年齡、小兒危重癥評分、導管留置時間、是否發生管路凝血、是否發生導管功能障礙、是否發生抗凝不達標和預測概率組成,每個危險因素都有相對應的分值,各項分值相加即得總分,由總分可以找到相應的血液凈化患兒CRT發生率。

圖1 血液凈化患兒CRT列線圖模型

2.5 血液凈化患兒CRT列線圖模型的效果分析

采用Hosmer-Lemeshow對模型進行擬合優度檢驗,χ2=11.354,P=0.182;采用ROC曲線檢驗預測模型的檢驗效能,以約登指數最大值判斷模型的最佳臨界值,建模集ROC曲線下面積(AUC)為0.765,95%CI(0.709,0.820),約登指數為0.477,最佳截斷點為0.369,敏感度82.30%,特異度65.40%。見圖2。

圖2 建模集的ROC曲線

2.6 血液凈化患兒CRT風險預測模型的驗證

選取2021年7月—2022年3月吉林省某三級甲等醫院兒童重癥監護病房行血液凈化治療的70例患兒作為研究對象,進行模型外部驗證。驗證集AUC為0.745,95%CI(0.627,0.863),最佳截斷點0.578,靈敏度為64.50%,特異度為76.90%,見圖3。根據建模集和驗證集數據繪制模型的校正曲線和臨床決策曲線,以便更好地確定模型的擬合效果(見圖4、圖5)及其臨床獲益(見圖6、圖7)。

圖3 驗證集的ROC曲線

圖4 建模集的校準曲線

圖5 驗證集的校準曲線

圖6 建模集的臨床決策曲線

圖7 驗證集的臨床決策曲線

3 討論

3.1 構建的血液凈化患兒CRT風險預測模型具有實用性和科學性

本研究構建了一個便于計算的血液凈化患兒CRT風險預測模型,并對模型進行了內部和外部驗證。ROC曲線可以反映診斷試驗的靈敏度和特異度,AUC用以評價診斷試驗的優劣,AUC為0.5～0.7,說明模型預測效力較低;在0.7～0.9之間,預測效力中等;高于0.9則預測效力高[16]。本研究構建的風險預測模型預測效力中等[建模集AUC=0.765,95%CI(0.709,0.820),驗證集AUC=0.745,95%CI(0.627,0.863)]。取約登指數最大時對應的預測概率作為最佳臨界值進行真實性評價,此時約登指數為0.477,最佳截斷點為0.369,敏感度82.30%,特異度65.40%。在臨床工作中,通過列線圖可計算血液凈化患兒CRT的發生率。

3.2 血液凈化患兒CRT的危險因素

3.2.1 年齡是血液凈化患兒CRT的危險因素

本研究表明,年齡是血液凈化患兒CRT的危險因素。隨著年齡增加,CRT發生風險也隨之增加。盡管年齡對兒童CRT影響的研究結果不盡一致,Revel-Vilk等[17]認為年齡與兒童CRT無相關性;Faustino等[18-19]認為嬰兒期和青春期的CRT的發病率增高呈雙峰。本研究仍部分驗證了上述研究結果,即年齡超過1.5歲的患兒CRT發生風險更高。考慮到將1.5歲作為分界時,高于1.5歲的患兒年齡跨度較大。因此,本研究并未將年齡進行分層研究,且既往研究[17,20]受樣本量等因素影響亦未根據年齡分組比較患兒CRT的發生風險。因此,后續研究可繼續探討不同年齡分組對患兒CRT發生的影響。

3.2.2 發生管路凝血是血液凈化患兒CRT的危險因素

本研究表明,管路凝血是血液凈化患兒CRT的獨立危險因素,這與2項相關研究結果[21-22]一致。由于兒童血液凈化引血時是從較小速度開始逐漸達到目標血流量,導致引血時間相對延長,同時由于濾器和血液凈化管路對血液來說屬于異物,接觸后導致外源性凝血途徑被激活,導致血小板和纖維蛋白聚集,易導致管路凝血發生。此外,引血不暢等原因會導致機器頻繁報警,血泵停轉,使得血液在管路內滯留,增加血液與管路的接觸時間從而易導致管路凝血發生;同時,為保證引血順暢,常需要通過牽拉或轉動導管來調整導管位置,增加血管內皮損傷,從而增加患兒CRT風險。

3.2.3 抗凝不達標是血液凈化患兒CRT的危險因素

本研究結果表明,血液凈化中抗凝不達標是血液凈化患兒CRT的獨立危險因素,這與既往研究[23-25]結果一致。血液凈化過程中,抗凝不達標可能會導致管路凝血、導管堵塞、深靜脈血栓形成、治療中斷等情況發生。目前常用的抗凝方式是枸櫞酸抗凝和肝素抗凝[26]。當枸櫞酸抗凝時管路中鈣離子>0.1 mmol/L或肝素抗凝時活化凝血時間<160 s為抗凝不足,此時血液易在濾器、動靜脈壺及管路各連接處凝集,導致管路發生凝血或纖維蛋白聚集而增加患兒CRT的發生風險。

3.2.4 導管功能障礙是血液凈化患兒CRT的危險因素

本研究結果表明,導管功能障礙是血液凈化患兒CRT的獨立危險因素。這與Little等[27-28]的研究結果一致,其研究表明,存在導管功能障礙發生CRT的風險比無導管功能障礙者增加1.44倍[OR=2.44,95%CI(1.59,3.76)][28]。本研究中導管留置的中位時間均為6 d。因此,血液凈化過程中發生的導管功能障礙主要為早期導管功能不良。早期導管功能不良的發生多與機械因素相關,如導管開口緊貼血管壁或纖維蛋白鞘形成、導管打折彎曲等,這些異常可通過調整導管位置、重新固定等方法解決,但當患兒活動或導管位置改變時,可能會重復出現,在調整位置時不斷牽拉導管觸發血管內皮細胞的炎癥反應,血小板和纖維蛋白在導管周圍聚集形成纖維蛋白鞘,增加導管周圍血栓形成的風險[3]。除此之外,在治療間歇期,導管封管液抗凝劑不足也會增加血栓形成的風險[28]。

3.2.5 導管留置時間是血液凈化患兒CRT的危險因素

本研究結果表明,導管留置時間是血液凈化患兒CRT的危險因素,留置時間越長CRT的發生概率越高。國外也有研究認為,留置導管時間可能會增加患兒CRT的風險[29]。本研究中導管留置的中位時間是6 d,與曾曉艷[30]的研究結果一致。因此,在臨床中,應每天評估導管留置的必要性,如無必要應盡早拔管,以減少患兒CRT的發生。

3.2.6 小兒危重癥評分≥80分是血液凈化患兒CRT的保護因素

本研究表明,入院時小兒危重癥評分≥80分是血液凈化患兒CRT的保護因素。小兒危重癥評分滿分100分,80分及以上代表患兒病情非危重,70～<80分代表病情危重,70分以下代表極危重。既往研究也表明,病情危重可引起血液流動減緩、血液成分變化甚至伴隨嚴重感染或需要機械通氣,增加了患兒CRT的發生風險[31];患兒小兒危重癥評分高于80分時,病情穩定,其內環境和血液系統也較危重患兒平穩,其CRT的發生概率遠小于危重患兒。

3.3 本研究的局限性

本研究僅收集了單中心的血液凈化患兒臨床數據資料,未進行多中心的數據收集和研究,模型的推廣和使用可能會受到一定程度的限制。此外本研究為回顧性研究,雖然已進行嚴格的質量控制,但仍有不可避免的偏倚發生,其他影響深靜脈血栓形成的研究指標也可能因資料不全等原因被排除在外,后續將進行持續性研究,不斷完善預測模型,以便于得到預測效果最佳的血液凈化患兒CRT的風險預測模型。

4 小結

本研究中構建的血液凈化患兒CRT風險預測模型預測因子主要是臨床變量,CRT相關的生物標記物能否優化預測模型仍需進一步研究。本研究構建的預測模型具有中等水平預測效力,且進行了外部驗證,更具有臨床指導意義和嚴謹性,可結合臨床實際,應用該模型進行血液凈化患兒CRT的篩查和預測。下一步可在多中心、大樣本的研究基礎上對預測模型進行持續驗證和優化,為構建高效、實用和智能的血液凈化患兒CRT風險預測模型奠定基礎。