中藥抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展?

林冀魯,焦文鑫,周芷伊,王 影

(中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院,北京 100040)

神經(jīng)細(xì)胞凋亡是涉及一系列基因激活與雙向調(diào)控的程序性主動死亡過程。與細(xì)胞死亡不同,細(xì)胞凋亡需要能量,一般無炎癥反應(yīng)或炎癥反應(yīng)較輕,細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變表現(xiàn)為細(xì)胞皺縮,核固縮,細(xì)胞膜完整,凋亡小體(死亡單位)形成并被巨噬細(xì)胞吞噬[1]。神經(jīng)細(xì)胞具有接受刺激、傳遞興奮從而實(shí)現(xiàn)信息交換的重要功能,其大量凋亡會影響神經(jīng)系統(tǒng)信息的交換,在相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中影響較大[2]。所以,尋找抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的藥物和方法并研究其機(jī)制具有重要意義。近年來,中藥治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病取得了良好的臨床效果,因此該文查閱國內(nèi)外文獻(xiàn),對神經(jīng)細(xì)胞凋亡途徑及中藥針對不同靶點(diǎn)抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制進(jìn)行了綜述。

1 神經(jīng)細(xì)胞凋亡途徑及作用機(jī)制

神經(jīng)細(xì)胞凋亡過程復(fù)雜,受多條信號通路調(diào)控,各信號通路間既相互獨(dú)立又相互影響。目前較為經(jīng)典的凋亡途徑主要包括:死亡受體(death receptor,DR)通路、線粒體通路以及線粒體以外的細(xì)胞器應(yīng)激介導(dǎo)的通路,前者為外源性凋亡途徑,后兩者均屬于內(nèi)源性凋亡途徑[1]。神經(jīng)細(xì)胞凋亡信號通路見圖1。

圖1 神經(jīng)細(xì)胞凋亡信號通路

1.1 死亡受體通路

死亡受體通路通過DR的死亡配體激活。DR是一類跨膜蛋白,其胞內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域(death domain,DD)具有蛋白水解功能[3]。目前已知的促凋亡DR主要有自殺相關(guān)因子(factor associated suicide,Fas)、腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor,TNFR)以及腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-related apoptosis including ligand,TRAIL)的受體DR4和DR5,其配體分別為Fas配體(fas ligand,FasL)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和TRAIL[4]。

FasL與Fas結(jié)合,活化Fas胞內(nèi)死亡區(qū)三聚體,細(xì)胞內(nèi)的DD募集Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(fas-associated death domain,FADD)。另外,膜結(jié)合型或可溶型TNF-α與TNFR1結(jié)合,細(xì)胞內(nèi)的DD招募腫瘤壞死因子受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(TNF receptor-associated death domain,TRADD),進(jìn)一步募集FADD,FADD通過死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域(death effector domain,DED)募集半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)-8的前體,形成死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物(death inducing signaling complex,DISC),活化Caspase-8,進(jìn)而激活Caspase-3,引起細(xì)胞凋亡。另一方面,活化的Caspase-8可以切割胞漿內(nèi)的促凋亡蛋白Bid,形成片段化的Bid,進(jìn)而調(diào)控B細(xì)胞淋巴瘤(b-cell lymphoma,BCL)-2家族蛋白,使線粒體外膜通透性(mitochondrial outer membrane permeabilization,MOMP)改變,釋放凋亡調(diào)節(jié)因子細(xì)胞色素C(cytochrome c,CytC),通過Caspase-9/3促使細(xì)胞凋亡[4]。Caspase-8的激活是死亡受體通路介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵環(huán)節(jié),在此過程中凋亡抑制蛋白(flice inhibitory protein,FLIP)起到負(fù)向調(diào)控作用[5]。此外,膜結(jié)合型TNF-α與TNFR2結(jié)合可激活核因子(nuclear factor,NF)κB和c-Jun N-末端激酶(c-jun n-terminal kinase,JNK)通路,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

1.2 線粒體通路

線粒體通路是一種通過釋放CytC等凋亡調(diào)節(jié)因子激活Caspase家族蛋白導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的生物化學(xué)通路。CytC的釋放依賴于線粒體膜通透性轉(zhuǎn)變孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)的開放及MOMP的增加。

細(xì)胞受到外源性損傷時可導(dǎo)致MPTP開放,線粒體膜間隙內(nèi)的凋亡調(diào)節(jié)因子如CytC釋放入胞質(zhì),在ATP或dATP存在的情況下,CytC與凋亡激活因子(apoptotic protease activating factor,Apaf)-1結(jié)合,活化并募集Procaspase-9,三者共同形成 “凋亡體”復(fù)合物,激活Caspase-9,繼而活化關(guān)鍵的終末剪切酶Caspase-3,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[5]。另外,MOMP受到BCL-2家族蛋白的調(diào)節(jié)[6]。BCL-2家族蛋白包括:促凋亡蛋白,抗凋亡蛋白以及BH3-only蛋白[7]。促凋亡蛋白高表達(dá)時,MOMP增加,CytC等凋亡調(diào)節(jié)因子從線粒體釋放到胞漿內(nèi),引起一系列級聯(lián)反應(yīng),最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,而抗凋亡蛋白的效應(yīng)機(jī)制則與之相反。其中,BCL-2和BCL-2相關(guān)X蛋白(bcl-2 associated x protein,BAX)是抑制和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的兩個標(biāo)志性凋亡蛋白,BCL-2/BAX的比值決定了細(xì)胞抑制凋亡作用的強(qiáng)弱。

1.3 線粒體以外的細(xì)胞器應(yīng)激介導(dǎo)的通路

1.3.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)具有合成蛋白質(zhì)、維持鈣穩(wěn)態(tài)等功能。蛋白質(zhì)折疊是蛋白質(zhì)合成的關(guān)鍵環(huán)節(jié),錯誤折疊的蛋白不能被轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞而在胞內(nèi)蓄積,影響細(xì)胞活性。炎癥和氧化應(yīng)激是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯誤折疊和未折疊蛋白質(zhì)積累的兩個重要原因。在這種情況下,細(xì)胞會出現(xiàn)一種保護(hù)性應(yīng)激反應(yīng),統(tǒng)稱為未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response,UPR)。如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錯誤折疊和未折疊蛋白持續(xù)存在,UPR的機(jī)制會由保護(hù)性變?yōu)槠茐男?細(xì)胞內(nèi)環(huán)境不能及時修復(fù)則誘導(dǎo)進(jìn)一步的炎癥和細(xì)胞凋亡,這種現(xiàn)象被稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)[8]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路即ERS引起的細(xì)胞凋亡,包括增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白(enhancer-binding protein-homologous protein,CHOP)通路、JNK通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特有的Caspase-12通路[9]。

CHOP通路是指在ERS狀態(tài)下,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的三類應(yīng)激傳感蛋白激活轉(zhuǎn)錄因子(activating transcription factor,ATF)4、蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase r-like endoplasmic reticulum kinase,PERK)、需肌醇酶(inositol requiring enzyme,IRE)1活化,誘導(dǎo)CHOP表達(dá)增加,通過下調(diào)BCL-2,上調(diào)BAX表達(dá),導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[10]。JNK通路在炎癥細(xì)胞因子等刺激下可以被激活。活化的JNK既可以移位到細(xì)胞核激活核轉(zhuǎn)錄因子,上調(diào)死亡配體蛋白表達(dá)量,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡;還可以移至線粒體,調(diào)節(jié)BCL-2家族蛋白,通過線粒體通路引起細(xì)胞凋亡[11]。ERS可引起Caspase-12特異性表達(dá),活化的Caspase-12轉(zhuǎn)移到胞質(zhì)中,通過Caspase-9/3誘發(fā)凋亡。ERS狀態(tài)下,一方面,與IRE1結(jié)合的JNK抑制激酶(c-jun n-terminal inhibitory kinase,JIK)使腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(tumor necrosis factor receptor-associated factor 4,TRAF2)磷酸化,而后三者形成復(fù)合物,這使得原本與TRAF2相結(jié)合的Procaspase-12脫離,Procaspase-12自我切割且活性部分相互連接,形成片段化的Caspase-12。另一方面,Caspase-7可以從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜,活化Caspase-12[12]。此外,ERS導(dǎo)致Ca2+大量釋放,激活具有蛋白水解作用的鈣蛋白酶,從而激活Caspase-12[13]。

1.3.2 高爾基體、溶酶體與細(xì)胞凋亡 研究發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激可通過各種途徑引起高爾基體碎裂導(dǎo)致凋亡途徑的激活,這與胞漿中主要位于高爾基體的Caspase-2密切相關(guān)。溶酶體中的組織蛋白酶在凋亡早期可釋放到胞漿,影響MOMP,促進(jìn)CytC釋放,通過內(nèi)源性線粒體通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[14]。

2 中藥抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用

研究顯示,神經(jīng)細(xì)胞凋亡與神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、腦出血、腦外傷、視網(wǎng)膜變性等密切相關(guān),因此尋找合適的藥物干預(yù)凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo),抑制細(xì)胞凋亡的啟動或阻斷已啟動的細(xì)胞凋亡具有積極的治療意義。目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)中藥提取物及其有效成分或中藥復(fù)方對于抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡具有明顯作用,但其具體的機(jī)制和臨床療效還需進(jìn)一步證明。

2.1 調(diào)控相關(guān)凋亡蛋白

2.1.1 以Caspase家族、BCL-2家族蛋白為靶點(diǎn)

2.1.1.1 中藥有效成分或提取物 楊芳等[15]經(jīng)實(shí)驗發(fā)現(xiàn)葛花總黃酮保護(hù)糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的機(jī)制與提高BCL-2蛋白水平,降低BAX蛋白水平,抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的凋亡有關(guān)。另外,銀杏葉提取物可以增加腦缺血再灌注24 h后BCL-2的表達(dá),降低BAX表達(dá),防止Caspase-3激活,起到腦保護(hù)作用[16]。針對缺血性或出血性腦卒中、腦缺血再灌注損傷等疾病的實(shí)驗研究,還有當(dāng)歸揮發(fā)油、西洋參皂苷、虎杖苷、藏花醛、積雪草酸、天麻素、木犀草素、槲皮素、苦參堿、丹參酮、白扁豆多糖、石菖蒲等中藥有效成分或提取物均以BAX、BCL-2和/或Caspase-3為靶點(diǎn)抑制神經(jīng)元凋亡。另外,葛根素改善創(chuàng)傷性腦損傷,白芍總苷、遠(yuǎn)志總苷等對阿爾茨海默病,天麻多糖對腦癱,黃芩苷對巨細(xì)胞病毒神經(jīng)系統(tǒng)感染,川芎嗪對腦缺血大鼠的實(shí)驗研究以及竹節(jié)參總皂苷、寧夏無果枸杞葉提取物對衰老小鼠腦組織神經(jīng)細(xì)胞凋亡的實(shí)驗研究中,其抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的機(jī)制均與其降低BAX/BCL-2比值和下調(diào)Caspase-3的表達(dá)水平有關(guān)[17-21]。

2.1.1.2 中藥復(fù)方 俞睿等[22]發(fā)現(xiàn)清腦益元湯(水蛭、水牛角、肉蓯蓉、紫河車等)能有效抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡途徑的激活,對急性腦缺血損傷具有保護(hù)作用,其機(jī)制可能與上調(diào)BCL-2,下調(diào)BAX的表達(dá)有關(guān)。黃芪丹參1:1配伍、川芎嗪和葛根素配伍以及補(bǔ)陽還五湯、地黃飲子、右歸飲、桃紅四物湯、安寐丹、活血醒腦方(遠(yuǎn)志、石菖蒲、黃芪、冰片等)、百事樂加味方(姜黃、柴胡、川芎等)、健脾補(bǔ)土方(四君子湯加減)、健脾益氣方(四君子湯加減)、人參首烏方(紅參、制何首烏)等常用藥對、多種經(jīng)典方劑、現(xiàn)代驗方、中成藥,涉及腦卒中、腦缺血再灌注損傷、急性脊髓損傷、抑郁癥、癲癇等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病或基于“脾腦相關(guān)”等理論從腦入手治療脾胃病,多以BCL-2家族蛋白和/或Caspase家族蛋白為靶點(diǎn)研究抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制[23-32]。

2.1.2 以其他相關(guān)凋亡蛋白為靶點(diǎn)

除BCL-2家族和Caspase家族外,p53、c-Fos、NF-κB、Apaf-1等也是參與神經(jīng)細(xì)胞凋亡過程的重要因子。值得注意的是,中藥抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的機(jī)制并不單一,具有多靶點(diǎn)的控制作用。研究發(fā)現(xiàn),五味子乙素通過抑制凋亡基因p53、Caspase-3、BAX的活化與表達(dá)可實(shí)現(xiàn)對阿爾茨海默病記憶能力的改善[33]。

一種中藥成分通過不同靶點(diǎn)在不同疾病中發(fā)揮抗凋亡作用,以黃芪多糖為例。吳丹等[34]對腦外傷大鼠模型腹腔注射黃芪多糖,發(fā)現(xiàn)其可能通過增加腦部c-Fos的表達(dá)、降低NO含量,抑制大鼠海馬神經(jīng)元凋亡。另外,黃芪多糖能抑制凋亡基因p53,上調(diào)腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)的表達(dá),繼而改善腦缺血再灌注大鼠神經(jīng)功能損傷[35]。屈文英等[36]通過實(shí)驗發(fā)現(xiàn),黃芪多糖可能通過抑制Caspase-3、Caspase-9及CytC的表達(dá)抗神經(jīng)元凋亡從而改善阿爾茨海默病大鼠的認(rèn)知功能。黃芪甲苷、紅景天苷、芍藥苷、人參皂苷Rg1、淫羊藿、仙茅、蜈蚣提取物等抑制NF-κB的活化產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)和抗凋亡作用。毛蕊異黃酮通過調(diào)控CytC/Apaf-1凋亡信號通路減輕腦缺血再灌注損傷[37]。

2.2 調(diào)控相關(guān)激酶

絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)、JNK等絲氨酸/蘇氨酸激酶與神經(jīng)細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。盧國良等[38]對脊髓壓迫損傷型大鼠給予人參皂苷Rg1,發(fā)現(xiàn)其能促進(jìn)p38MAPK、ERK-1/2、JNK、JAK等信號通路的激活,調(diào)控BCL-2/BAX的比值,發(fā)揮抗凋亡作用,有利于保護(hù)神經(jīng)功能。銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B可能通過降低JNK磷酸化水平,阻斷JNK信號通路,發(fā)揮抑制腦梗塞大鼠模型腦神經(jīng)元凋亡的作用[39]。對藥酸棗仁、合歡花可能通過PERK/ATF4/CHOP途徑,緩解ERS,進(jìn)而抑制Caspase-12誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,從而改善抑郁癥狀[40]。

糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)/β-catenin信號通路是多種信號通路的調(diào)控樞紐,在神經(jīng)細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮關(guān)鍵的轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。GSK-3β是β-catenin上游的關(guān)鍵酶,可導(dǎo)致β-catenin的降解復(fù)合體失活,磷酸化β-catenin并使其進(jìn)入細(xì)胞核,與T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子結(jié)合,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[41]。王彥平等[42]對腦梗死大鼠模型進(jìn)行石菖蒲藥液灌胃,發(fā)現(xiàn)石菖蒲抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的機(jī)制與抑制GSK-3β/β-catenin信號通路的激活,降低BAX、Caspase-3蛋白表達(dá)量有關(guān)。

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)通路是經(jīng)典的細(xì)胞存活信號通路,具有抑制細(xì)胞凋亡,緩解氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng),促進(jìn)細(xì)胞代謝、增殖等作用。中藥復(fù)方健耳劑保護(hù)老年性耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的機(jī)制之一是通過促進(jìn)腦源性神經(jīng)生長因子的產(chǎn)生,激活MAPK、PKA/cAMP或PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,抑制ROS產(chǎn)生,阻止Caspase家族介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[43]。一項研究發(fā)現(xiàn),姜黃素可通過激活海馬區(qū)PI3K/AKT信號通路,降低Caspase-3的表達(dá),發(fā)揮對海馬區(qū)神經(jīng)元的保護(hù)作用[44]。另外,燈盞細(xì)辛也能通過激活PI3K/AKT通路,降低GSK-3β活性,調(diào)控BCL-2/BAX比值,抑制神經(jīng)元凋亡[45]。

2.3 抗活性氧自由基、炎癥細(xì)胞因子

大量活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)和炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生能夠啟動神經(jīng)細(xì)胞凋亡程序。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、過氧化氫酶(catalase,CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-px)、還原型谷胱甘肽(reduced glutathione,GSH)等具有抗自由基生成,減輕氧化損傷的作用。研究表明,黃芪總皂苷可以提高腦部血清SOD活性,抑制ROS的產(chǎn)生,減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡,對腦缺血再灌注損傷后的腦組織[46]。Bao等[47]發(fā)現(xiàn),丹參酸A能夠減少ROS的產(chǎn)生,提高SOD、CAT、GSH-px的活性抑制凋亡途徑的激活。王東帆等[48]對自然衰老大鼠腹腔注射三七總皂苷,發(fā)現(xiàn)大鼠海馬區(qū)細(xì)胞凋亡數(shù)量顯著減少,其機(jī)制可能與抑制炎癥小體NOD樣受體蛋白3(nod-like receptor pyrin domain3,NLRP3)的激活,下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路相關(guān)蛋白激酶JNK和CHOP的表達(dá)有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn),三七總皂苷、胡黃連苷Ⅱ、厚樸酚、鐵皮石斛多糖、血塞通軟膠囊等可以降低腦組織中TNF-α炎性因子而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[48-49]。姜黃素、銀杏葉提取物抑制Janus激酶(janus kinase,JAK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可降低細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)因子抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡[50]。

2.4 其他

陳巖巖等[51]從脾入手保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞,給予腦缺血大鼠加味四君子湯進(jìn)行干預(yù),其抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能與增加細(xì)胞外基質(zhì)纖維蛋白-5及p-Akt蛋白的表達(dá)有關(guān),二者能共同促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)和再生。另外,低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)在持續(xù)缺氧時含量增加,能夠上調(diào)p53的表達(dá)水平,促進(jìn)Caspase-3的活化,誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡。川陳皮素可以下調(diào)腦梗死大鼠HIF-1α,上調(diào)VEGF,抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡[52]。黨英男等[53]通過研究發(fā)現(xiàn),紅景天苷可能通過調(diào)控HIF-1α蛋白含量實(shí)現(xiàn)抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用,從而改善腦缺血-低氧大鼠血流動力學(xué)指標(biāo)。藏藥五味沉香散通過降低HIF-1α的表達(dá),提高抗凋亡蛋白BCL-2的表達(dá)保護(hù)腦組織[54]。

3 結(jié)語

我國中藥資源豐富且功效顯著,探討中藥抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用從而提高治療相關(guān)疾病的臨床療效是當(dāng)今的研究熱點(diǎn)。通過對近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的整理分析發(fā)現(xiàn)如下問題:一、中藥成分復(fù)雜,其在抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡過程中具有多組分、多靶點(diǎn)、多途徑的綜合作用。另外,中藥通過合理配伍也可發(fā)揮協(xié)調(diào)整合作用。二、同一種中藥提取物可針對不同靶點(diǎn)在不同疾病中發(fā)揮抗凋亡作用,如黃芪多糖、黃芪甲苷、紅景天苷、三七總皂苷、姜黃素、銀杏葉提取物、石菖蒲等。三、中藥抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制復(fù)雜,同一種藥不同成分以及不同中藥在抗凋亡過程中的相互作用機(jī)制尚不清晰。四、目前中藥抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究多集中在對相關(guān)凋亡蛋白的研究如BCL-2及Caspase-3,此外,抗氧化及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路的相關(guān)研究也逐漸增多。五、中醫(yī)治療基于整體觀念、辨證論治,目前實(shí)驗動物模型及藥物的應(yīng)用上雖然有助于從現(xiàn)代藥理學(xué)角度認(rèn)識中藥,但較少體現(xiàn)中醫(yī)思維。因此,探索中藥有效成分、提取物及中藥復(fù)方的抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的機(jī)制,凸顯中醫(yī)藥獨(dú)特優(yōu)勢還需進(jìn)一步完善實(shí)驗設(shè)計思路,從而為中西醫(yī)結(jié)合及中藥的靶向應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。