炎癥指標與新生兒急性呼吸窘迫綜合征程度及結局的相關性研究

徐 窈,吳明赴

(1.揚州大學醫學院,江蘇 揚州 225001;2.揚州大學附屬醫院兒科,江蘇 揚州 225001)

急性肺損傷(ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是各種肺內、外致病因素導致的急性彌漫性炎癥性肺損傷,進而引起急性呼吸衰竭[1]。有研究表明,50個國家重癥監護病房(ICU)住院的ARDS患者死亡率高達40%[2]。2017 年國際性多中心多學科協作組首次制定了新生兒 ARDS 診斷標準(蒙特勒標準),強調了以下幾點內容:適用年齡、診斷所需滿足的標準、排除標準、影像學表現、氧合障礙標準及氧合評價等[3]。在ALI/ARDS的發生、發展期間,免疫細胞在保護和維持正常肺功能方面起到了關鍵作用。中性粒細胞(NEU)是參與機體炎癥反應的主要細胞,NEU與淋巴細胞(LYM)比值(NLR)是反映全身性炎癥反應的指標,被廣泛應用于呼吸系統疾病的預后評價中[4],嗜酸性粒細胞(EOS)是宿主防御中的關鍵先天免疫細胞,是一種多功能白細胞,參與多種炎癥反應的起始和傳播[5]。C反應蛋白(CRP)是炎癥或組織損傷發生后由肝臟釋放的急性期蛋白,其水平與炎癥的出現及其嚴重程度具有相關性[6]。降鈣素原(PCT)是人降鈣素的前體物質,是兒童嚴重侵襲性細菌感染的極佳標志物[7]。因此,本研究探討多種炎癥指標與新生兒ARDS/ALI嚴重程度及結局的關系。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 回顧性選取2018年1月至2022年6月出生后24 h內轉入本院新生兒科、符合研究納入標準的新生兒ARDS患兒共55例作為研究對象。根據新生兒ARDS患兒的氧合指數(OI指數,OI=平均氣道壓×吸入氧濃度×100/動脈血氧分壓),分為輕度ARDS組(26例)、中度ARDS組(13例)、重度ARDS組(16例);根據結局情況分為結局良好組(34例)及綜合不良結局(死亡、轉院、放棄或有創≥10 d)[8-9]組(21例)。本研究經本院醫學倫理委員會批準(意見號:2022-YKL08-26-005)。

1.1.2納入與排除標準 納入標準:(1)納入患兒均符合“新生兒ARDS”蒙特勒標準(2017 年版 )中的診斷標準;(2)需要氣管插管進行有創通氣者;(3)明確或可疑臨床損傷后出現的急性發作(1周內)者;(4)患兒家屬或監護人知情同意。排除標準:(1)NRDS、暫時性呼吸困難或先天性畸形引起的呼吸困難;(2)肺腺瘤樣畸形、膈疝、表面活性物質相關的遺傳性缺陷;(3)羊水吸入綜合征;(4)臨床資料不完全。

1.2指標收集 收集所有患兒的一般資料,包括患兒性別、胎齡、出生方式、出生時Apgar評分、入院日齡、院時體重評估、入院時呼吸頻率、入院時OI值,母親孕期基本情況(皮質醇使用情況、過敏性鼻炎及哮喘等高EOS血癥、妊娠高血壓、胎膜早破)等。抽取患兒在入院時24 h內未行藥物治療血液標本,進行EOS、NEU、LYM、NLR(NEU計數/LYM計數)、PCT、超敏C反應蛋白(hs-CRP)及乳酸(Lac)檢測。

2 結 果

2.1不同嚴重程度ARDS患兒一般資料比較 不同嚴重程度ARDS患兒性別、出生方式、出生體重、胎齡、出生時1 min及5 min Apgar評分,母親孕期使用皮質醇、羊水污染、妊娠高血壓及妊娠糖尿病臨床資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。入院呼吸次數及母親胎膜早破臨床資料比較,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同嚴重程度ARDS患兒一般資料比較

2.2不同嚴重程度ARDS患兒外周血EOS、NEU、LYM、NLR及血清PCT、hs-CRP、Lac水平比較 輕、中、重度組ARDS患兒的外周血NEU、血清PCT、hs-CRP水平比較,差異有統計學意義(P<0.05)。進一步兩兩比較,重度組患兒血NUE、血清PCT水平均高于輕、中度組,重度組患兒hs-CRP水平高于輕度組,差異均有統計學意義(P<0.05);但hs-CRP在中、重度組患兒中比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同嚴重程度ARDS患兒外周血EOS、NEU、LYM、NLR及血清PCT、hs-CRP、Lac水平比較

2.3不同結局ARDS患兒臨床資料比較 不同結局ARDS患兒性別、胎齡、出生方式、出生時Apgar評分等患兒一般情況、母親孕期基本情況等臨床資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同結局ARDS患兒臨床資料比較

2.4不同結局ARDS患兒外周血EOS、NEU、LYM、NLR及血清PCT、hs-CRP、Lac等水平比較 結局良好組與綜合不良結局組患兒的外周血EOS、NEU、NLR及血清PCT水平比較,差異均有統計學意義(P<0.05);綜合不良結局組患兒外周血NEU、NLR及血清PCT水平高于結局良好組,EOS水平低于結局良好組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同結局ARDS患兒外周血EOS、NEU、LYM、NLR及血清PCT、hs-CRP、Lac等水平比較

2.5影響 ARDS 結局的獨立預測因子分析 將上述差異有統計學意義的指標作為自變量,綜合不良結局作為因變量進行logistic回歸分析,結果顯示,外周血EOS、NEU及PCT是新生兒ARDS綜合不良結局的獨立危險因素(P<0.05)。見表5。

表5 影響 ARDS 結局的獨立預測因子分析

2.6各指標預測 ARDS 新生兒綜合不良結局的效能 ROC曲線分析結果顯示,外周血EOS、NEU及血清PCT水平,以及3項聯合診斷預測新生兒ARDS綜合不良結局的AUC分別為0.183、0.877、0.835和0.912。見表6、圖1。

圖1 外周血EOS、NEU及血清PCT水平及聯合檢測的診斷價值

表6 各指標預測 ARDS 新生兒綜合不良結局的效能

3 討 論

新生兒ARDS的病死率高,其病因多種多樣,如窒息、酸中毒、感染、胎糞吸入、呼吸機相關損傷等[10],直至2017年首次制定了新生兒 ARDS 診斷標準,但仍然缺乏統一的預防和救治措施,因此,較早評估新生兒ARDS 病情嚴重程度和預后對實施治療和改善預后意義重大。目前,ARDS發病機制尚未完全闡明,主要涉及炎癥反應的失控、凝血系統失衡、內皮細胞及血管活性物質作用失調、細胞凋亡與焦亡、水通道蛋白調節失衡等多個相互影響的方面。其中炎癥反應是發生ALI/ARDS的關鍵,多形核細胞(中性、嗜酸性、嗜堿性粒細胞)和巨噬細胞被認為是參與炎癥反應的主要細胞[1,11]。

NEU是重要的炎癥細胞,大量活化的NEU浸潤肺組織,激活和釋放細胞毒性物質(氧自由基、脂質介質和蛋白酶),導致肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞損傷,這是形成早期肺損傷的重要環節。NLR 是NEU計數與LYM計數的比值,NEU是參與機體炎癥反應的主要細胞,而LYM具有抗病原體、保護內皮細胞的功能,兩者比值可反映機體促炎與抗炎機制之間的平衡狀態,是反映機體炎癥情況的重要指標[4,11]。CRP是炎癥或組織損傷后由肝臟釋放的急性期蛋白,除了作為生物標志物的作用外,還可以作為防御炎癥及病原體入侵機制中的一部分,其水平與炎癥的出現及其嚴重程度具有相關性。然而,CRP診斷膿毒癥的特異性較低[6]。PCT是人降鈣素的前體物質,主要由甲狀腺濾泡旁細胞分泌,在炎癥及免疫相關性疾病中高表達,其靈敏度和特異度均高于CRP[7]。目前已有多項研究發現,PCT水平與ARDS患者的預后情況可能相關[7]。EOS是宿主防御中的關鍵先天免疫細胞,參與多種炎癥反應的起始和傳播,包括寄生蟲、過敏性疾病、組織損傷、腫瘤免疫、細菌和病毒感染等,并且可以直接激活T細胞來調節適應性免疫[5]。CHEN等[12]認為EOS可作為評判ARDS患者預后轉歸的指標。

本研究以OI值作為ARDS嚴重程度分級指標,將患者分為輕度、中度和重度,對不同程度及不同結局ARDS患者的血EOS、NEU,血清PCT及hs-CRP指標進行檢測發現,隨著嚴重程度的增加,患兒NEU、PCT水平呈依次上升趨勢,但hs-CRP水平僅在重度組與輕度組中有差異,而在中、重度組中差異不大;不同結局組外周血EOS、NEU、NLR及血清PCT水平有差異,綜合不良結局組患兒外周血NEU、NLR及血清PCT水平高于結局良好組,而血EOS水平低于結局良好組,提示患兒血NEU及血清PCT、hs-CRP與病情嚴重程度有關,并且NEU、NLR、PCT水平高,EOS水平低,患兒的結局不良。這是由于在ARDS滲出期,首先駐留或募集的巨噬細胞作為消滅病原體的第一道防線發生極化[13],釋放多種炎性細胞因子,如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)、IL-6及IL-12等[14],這些炎癥因子誘導大量NEU作為首要白細胞從血管內募集進入肺泡腔,釋放大量細胞毒性物質并形成胞外陷阱,導致嚴重肺組織損傷[15]。在機體炎癥反應狀態下,脂多糖誘導產生PCT,PCT可與肺部上皮細胞膜結合,并通過影響線粒體能量代謝進一步加重對肺泡上皮細胞的損害[16]。不少研究已證實,EOS可能與改善肺部炎癥相關,WILLETTS等[17]研究顯示,ALI患者的肺實質EOS浸潤更高,并且可作為評判患者存活率的預后指標;ZHU等[18]也通過動物實驗證實在脂多糖誘導的小鼠ALI中,CD101-型EOS通過Alox15-Protectin D1(PD1)軸抑制NEU發揮抗炎作用,提高了小鼠生存率、改善了肺部炎癥情況。在發生機制方面,EOS可能通過PPARγ[19]和(或)TGF-β途徑調節巨噬細胞極化發揮抗炎修復作用[20]、EOS(CD101-)的Alox-PD1軸來抗中性炎癥[18,21]。有研究表明,血清CRP水平升高與膿毒癥30 d死亡率相關,但目前尚無定論,本研究提示hs-CRP與ARDS嚴重程度有關,但與不良結局關聯性不大,考慮可能與樣本量相關[6]。

本研究logistic回歸分析結果顯示,EOS、NEU和PCT是ARDS結局的影響因素,NEU和PCT是造成ARDS患者綜合不良結局的因素,由于EOS指標OR<1,則考慮EOS可能是抑制結局不良發生的因素之一。NEU和PCT單獨預測患者死亡的AUC分別為0.877、0.835,且兩者聯合AUC達到了0.912,說明聯合檢測NEU和PCT水平能更好地評估新生兒ARDS結局情況,有利于指導臨床制訂治療方案。

綜上所述,新生兒ARDS血EOS、NEU,血清PCT水平與ARDS患兒病情嚴重程度及結局密切相關,可作為新生兒ARDS結局評估指標。但本研究為單中心、小樣本研究,未動態監測血EOS、NEU及血清PCT水平變化,還需多中心、大樣本研究予以證實。