治療泌尿系結(jié)石專利中藥復(fù)方的用藥規(guī)律探討

萬佩君， 魯凌飛， 熊國良

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳 518033；2.深圳市中醫(yī)院，廣東深圳 518033）

泌尿系結(jié)石是指尿液中的鹽類如草酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽因尿液的酸堿平衡狀態(tài)被打破，從而析出并沉淀形成的結(jié)晶[1]。泌尿系統(tǒng)結(jié)石是泌尿外科的常見病和多發(fā)病，我國人群中泌尿系結(jié)石的患病率為1%～5%，其中近1/4 ～1/3的患者需要住院接受治療。泌尿系結(jié)石患者經(jīng)手術(shù)或非手術(shù)治療之后仍存在較高的復(fù)發(fā)率，并且治療之后1 ～3 年時是復(fù)發(fā)的高峰期，近年來其復(fù)發(fā)率有逐年升高的趨勢[2]。泌尿系結(jié)石若不及時治療，可進一步發(fā)展從而引起泌尿系梗阻及炎癥，導(dǎo)致腎功能下降甚至腎功能衰竭[3]。

泌尿系結(jié)石可歸屬于中醫(yī)的“石淋”“砂淋”等范疇。大多數(shù)醫(yī)家認為石淋之辨治以熱立論，發(fā)病涉及濕熱傷腎、房室過勞、抑郁氣滯、醇酒厚味等因素，但其根本病機歸結(jié)于腎虛為本，濕熱為標(biāo)，血瘀氣滯貫穿始終[4]。腎氣虧虛，久之亦可傷及脾胃，腎失主水，脾失運化，氣化不利，尿液生成與排泄失常，使水濕邪熱蘊結(jié)于腎與膀胱。濕熱蘊結(jié)，積熱煎熬，煉水為石，形成砂石；結(jié)石堵塞尿路，不通則痛；熱傷血絡(luò)則出現(xiàn)血尿。砂石乃有形之物，既可阻塞尿道，又可致氣機郁滯，血停濕聚。

中醫(yī)藥在治療泌尿系結(jié)石方面有一定的優(yōu)勢，且取得了良好的效果。本研究收集經(jīng)臨床或藥理研究驗證有效并獲得發(fā)明專利的治療泌尿系結(jié)石的中藥復(fù)方，整理并錄入中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）進行數(shù)據(jù)挖掘分析，以期為中藥治療泌尿系結(jié)石提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源及檢索策略本數(shù)據(jù)挖掘納入的資料均來源于國家專利數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2022 年8 月公布的具有治療泌尿系結(jié)石作用的中藥復(fù)方。國家專利數(shù)據(jù)庫所收錄之中藥復(fù)方，均為經(jīng)臨床實踐或藥理實驗證實有效的專利。

檢索策略如下：登錄國家知識產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)頁（http://www.cnipa.gov.cn/），運用高級檢索功能，分別以發(fā)明名稱為“中藥and 泌尿系結(jié)石”及“中藥and 輸尿管結(jié)石”及“中藥and 尿路結(jié)石”及“中藥and 膀胱結(jié)石”及“中藥and 腎結(jié)石”生成檢索式進行檢索，逐一閱讀專利說明書內(nèi)容，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選出符合本研究的中藥復(fù)方專利。

1.2 資料篩選納入以下中藥復(fù)方專利資料：相關(guān)專利的說明書摘要中，明確指出該中藥復(fù)方具有治療泌尿系結(jié)石的作用，且為內(nèi)服方，包括湯劑、散劑、膏劑、顆粒劑、片劑等。排除以下專利資料：飲品類專利、食品類專利，以及外用方如足浴方、香包等。

1.3 數(shù)據(jù)的規(guī)范化處理根據(jù)《中華人民共和國藥典》[5]對錄入的中藥名稱進行規(guī)范化，如將“仙靈脾”規(guī)范為“淫羊藿”等。

1.4 數(shù)據(jù)分析方法將納入的中藥復(fù)方由雙人分別錄入Microsoft Excel 表中，并進行交叉核對。根據(jù)數(shù)據(jù)規(guī)范化處理原則對中藥名進行統(tǒng)一后，導(dǎo)入由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5），采用平臺提供的“統(tǒng)計報表”及“數(shù)據(jù)分析”功能進行治療泌尿系結(jié)石中藥復(fù)方的藥物頻數(shù)統(tǒng)計、藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、核心藥物組合及潛在新方分析等[6]。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻數(shù)統(tǒng)計共納入治療泌尿系結(jié)石的專利中藥復(fù)方308 首，包含443 味中藥，其中用藥頻次居前10 位的中藥為金錢草、雞內(nèi)金、海金沙、石韋、甘草、牛膝、滑石、車前子、瞿麥、冬葵子。其中用藥頻次≥45 次的中藥共有16 味，結(jié)果見表1。

表1 治療泌尿系結(jié)石專利中藥復(fù)方中頻次≥45次的中藥分布Table 1 Distribution of the herbs with the medication frequency being or over 45 times in the patented Chinese medicine compound prescriptions for the treatment of urinary calculi

2.2 藥物組合及藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析根據(jù)Apriori 算法[7]，支持度設(shè)置較低時，能較全面地展示藥物使用規(guī)律，故設(shè)置支持度≥0.1，置信度≥0.65。基于中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）的“組方規(guī)則”分析[8]，得到支持度≥0.1 的藥物組合共27 個，結(jié)果見表2。其中居前4位的藥物組合分別為“雞內(nèi)金，金錢草”“海金沙，金錢草”“雞內(nèi)金，海金沙”“石韋，金錢草”。置信度≥0.65 的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則有18個，結(jié)果見表3；將藥物之間的關(guān)聯(lián)性進行網(wǎng)絡(luò)展示，結(jié)果見圖1。

圖1 治療泌尿系結(jié)石專利中藥復(fù)方的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果的網(wǎng)絡(luò)化展示（置信度≥0.65）Figure 1 Network diagram for the analysis results of the herbal association rules in the patented Chinese medicine compound prescriptions for the treatment of urinary calculi（confidence≥0.65）

表2 治療泌尿系結(jié)石專利中藥復(fù)方的藥物組合（支持度≥0.1）Table 2 Herbal combinations in the patented Chinese medicine compound prescriptions for the treatment of urinary calculi（support ≥0.1）

表3 治療泌尿系結(jié)石專利中藥復(fù)方的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（置信度≥0.65）Table 3 Analysis of herbal association rules in the patented Chinese medicine compound prescriptions for the treatment of urinary calculi（confidence≥0.65）

2.3 核心藥物組合及潛在新方分析根據(jù)復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法，當(dāng)設(shè)置相關(guān)度為6，懲罰度為3 時，得到的核心藥物組合及新方組合較符合臨床實際[8]，最后衍化得到23 個核心藥物組合（表4）及8 個新方組合（表5、圖2）。

圖2 治療泌尿系結(jié)石專利中藥復(fù)方藥物的新方組合的網(wǎng)絡(luò)化展示Figure 2 Network diagram of the new candidate recipes obtained from the herbs of the patented Chinese medicine compound prescriptions for the treatment of urinary calculi

表4 治療泌尿系結(jié)石專利中藥復(fù)方的核心藥物組合Table 4 Core herbal combinations in the patented Chinese medicine compound prescriptions for the treatment of urinary calculi

表5 治療泌尿系結(jié)石專利中藥復(fù)方藥物的新方組合Table 5 New candidate recipes obtained from the herbs of the patented Chinese medicine compound prescriptions for the treatment of urinary calculi

3 討論

3.1 用藥頻次統(tǒng)計分析泌尿系結(jié)石可歸屬于中醫(yī)的“石淋”“砂淋”等范疇。石淋的中西醫(yī)結(jié)合診療共識將其分為急性期及緩解期，中醫(yī)辨證可分為濕熱下注型、氣滯血瘀型、腎氣虧虛型、腎陰虧虛型、腎陽虧虛型[9]。本數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，治療泌尿系結(jié)石的專利中藥復(fù)方中，使用頻次較高的藥物以利水滲濕、清熱祛濕、理氣活血、補虛為主，且以利水滲濕藥為首。前16 味高頻藥物包括金錢草、雞內(nèi)金、海金沙、石韋、甘草、牛膝、滑石、車前子、瞿麥、冬葵子、茯苓、澤瀉、木通、萹蓄、黃芪、大黃，其中大部分為利水滲濕藥。 其中的金錢草、雞內(nèi)金、海金沙素有“三金”之稱，具有利尿通淋、清熱祛濕的功效，配合“二石”（石韋、滑石），是治療急性期石淋的代表性藥物。急性期石淋患者還易出現(xiàn)大腸傳導(dǎo)功能失常，可出現(xiàn)大便不通等癥狀，因此常用大黃通腑泄?jié)醄10]。利水滲濕藥的藥性多寒涼，利水同時又可兼清熱。臨床上，石淋患者多因腰痛前來就診，此時多處于急性期，故多見濕熱下注證。研究[11]認為，治療淋證的主要治法為利水通淋，本數(shù)據(jù)挖掘得到的高頻藥物亦體現(xiàn)了這一治療原則。

高頻藥物中還包含黃芪、牛膝、茯苓、甘草等補益脾腎之藥物。黃芪善補肺脾之氣，且可固腎調(diào)精，氣升水降從而利小便；牛膝補益腎氣兼可利水消腫，配伍茯苓、澤瀉、甘草益氣利水。茯苓可使氣化正常，清濁分利，氣血暢達，從而有利于砂石的排出，有效緩解疼痛及改善小便狀況[12]。以上藥物亦可達到理氣活血的功效，適用于石淋日久見血瘀證者。

石淋虛證多見于緩解期，其調(diào)養(yǎng)以補益腎氣、健脾利水為主。由此可知，治療石淋不僅需治濕治熱，也需注重久病后虛證的調(diào)養(yǎng)。

高頻藥物中，不少藥物兼入血分，可消石止痛、涼血止血，如金錢草[13]、石韋、海金沙、大黃、牛膝等。這些藥物在臨床可延伸用于因結(jié)石久滯不下而出現(xiàn)的血淋。

3.2 藥物組合及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析藥物組合及關(guān)聯(lián)規(guī)大多包含“三金”（金錢草、海金沙、雞內(nèi)金）之一及“二石”（石韋、滑石）之一，且藥物組合的功效以利尿通淋為主，這與挖掘得到的高頻藥物的結(jié)果一致。金錢草通淋祛濕、清熱利尿，溶石排石，是治療泌尿系結(jié)石的要藥。現(xiàn)代藥理研究表明，金錢草有利尿、抗炎、鎮(zhèn)痛作用[14]，其有效成分能溶解腎組織中的草酸鈣結(jié)晶，有效減少草酸鈣結(jié)石的形成[15]。海金沙具有清熱利濕、通淋止痛之效。近代名醫(yī)張錫純謂雞內(nèi)金為“雞之脾胃也”，不但能消脾胃之積，其他各臟腑之積皆能消之[16]。雞內(nèi)金配合車前子、瞿麥、滑石等清利濕熱、利水通淋的藥物，有利于結(jié)石的排出。

結(jié)石的形成歷時較長，久病則傷腎。另外，西醫(yī)的手術(shù)治療或碎石治療以及中醫(yī)清利濕熱所用的苦寒藥物，皆可傷及腎及脾胃。故無論結(jié)石病程的長短，均應(yīng)適當(dāng)補益脾腎。從“牛膝-金錢草”“海金沙-牛膝”“茯苓-金錢草”等高頻藥物組合可知，治療石淋常用牛膝、茯苓補益脾腎。牛膝補瀉兼施，既可補益肝腎，更能利水通淋，尤可排石下行，一藥三用。牛膝的有效成分具有鎮(zhèn)痛抗炎的功效[17]，能在一定程度上緩解腰痛等癥狀。茯苓利水滲濕，健脾寧心，現(xiàn)代研究表明茯苓的有效成分具有促進水液代謝的作用[18]。臨床治療結(jié)石患者，加用茯苓可降低尿液中的草酸鈣含量[19]。

3.3 潛在新方組合分析基于聚類分析的結(jié)果衍化得到8個新方組合。新方組合1（茜草、石斛、火炭母、覆盆子）中的茜草涼血止血、活血化瘀，石斛補腎益氣，火炭母益氣行血、清熱利濕、涼血解毒[20]，覆盆子補腎益氣、強精固腎。研究[21]顯示，茜草、覆盆子的水提物對草酸鈣在腎臟中的沉積具有顯著的預(yù)防作用，可有效抑制結(jié)石的形成。以上諸藥兼多種功效，可益腎活血，化瘀排石，并能有效防治結(jié)石的復(fù)發(fā)。因此新方組合1可用于治療石淋后期兼腎虛、氣滯血瘀者，且能預(yù)防結(jié)石的復(fù)發(fā)。

新方組合2（皂角刺、莪術(shù)、三棱、胡桃仁）中的皂角刺擅活血通絡(luò)，消腫。三棱、莪術(shù)合用，可破血逐瘀、行氣止痛，多用于積久而見瘀血者[22]。胡桃仁益氣養(yǎng)血，活血祛瘀，祛瘀而不傷正，兼潤腸通便，加強通腑排石功效。全方合用，共奏破瘀排石、益氣養(yǎng)血之效，使破血消癥同時又不傷正，適用于石淋氣滯血瘀型的患者；亦可用于嵌頓性結(jié)石患者而見腰部絞痛、結(jié)石久滯不下，或頻發(fā)腎絞痛和腎積水者。

新方組合3（木通、萹蓄、梔子、海金沙、金錢草、雞內(nèi)金、滑石）中的木通、萹蓄、梔子、滑石均為八正散的組成藥物。八正散是中醫(yī)治療淋證的經(jīng)典方。萹蓄善清利膀胱之熱，引濕熱下行；滑石、木通均能清熱祛濕、利尿通淋；梔子通瀉三焦之火，清熱涼血而止血。針對石淋，可加用金錢草、海金沙、雞內(nèi)金。研究[23]顯示，清熱祛濕法能有效改善尿路感染癥狀，而且能減少尿中紅細胞、白細胞計數(shù)等。本新方組合可用于石淋急性期濕熱證的患者，對結(jié)石引起的腰痛、尿痛、尿急、尿閉脹悶也有較好的療效。

活動期結(jié)石梗阻于輸尿管或尿道，氣行不暢，水道受阻，濕邪泛濫，出現(xiàn)腎臟積水或下肢水腫，應(yīng)盡早解除梗阻，中藥治療以利尿通淋消腫為法；若未能及早解除梗阻，腎臟長期積水，可影響腎功能。新方組合4（白茅根、貓須草、地膚子、玉米須、仙茅）中的白茅根、地膚子、玉米須利尿消腫、清熱祛濕，有助于患者排出多余的水分，常用于治療急慢性腎炎、水腫等病癥；貓須草具有利尿祛濕、凈腎排毒、消炎止痛的功效。研究[24]顯示，貓須草能有效降低尿酸且對腎功能有一定的保護作用。仙茅性辛溫，具有補腎壯陽、祛寒除濕的作用，避免使用大量苦寒藥物傷及正氣。全方共奏利尿消腫、凈腎排毒等作用，可用于治療梗阻性結(jié)石引起的急性腎積水及下肢水腫。

泌尿系結(jié)石合并感染出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒甚至出現(xiàn)膿尿、敗血癥等，辨證多為濕熱瘀阻，或熱毒熾盛，此階段治療原則以清熱解毒、利水通淋為主。新方組合5（金銀花、丹參、半邊蓮、豬苓、延胡索）中的金銀花具有清熱解毒、疏散風(fēng)熱之功；半邊蓮清熱解毒、利尿消腫，適用于熱毒諸癥，臨床上可治療各種急性炎癥；丹參活血涼血，有清瘀熱、消癰腫之功，與金銀花、半邊蓮等清熱解毒藥相配伍，可治療瘡瘍癰腫之紅腫熱痛；豬苓通淋消腫滿，除濕利小便[25]。延胡索行氣止痛，專治一身上下諸痛。全方共奏清熱解毒、利尿消腫、行氣止痛之功，可用于治療臨床因結(jié)石梗阻引起的高熱感染甚至休克等病癥。

石淋日久，易損傷腎氣，氣損及陽，加之臨床常用的清熱之劑，多損傷陽氣。腎陽不足，蒸騰氣化失司，水氣互結(jié)，又加重石淋。此時治療石淋在注重祛濕排石的同時，溫補腎陽也是必不可缺。新方組合6（肉桂、鹿角霜、干姜、附子、狗脊）中的肉桂、附子補火助陽，散寒止痛，干姜溫中散寒，以上三藥均為溫里藥。三藥配伍，相需為用，溫陽散寒、溫補脾腎之效極為強勁。鹿角霜補腎止血，狗脊補肝腎、強筋骨。全方以補代通，溫補腎陽，可使氣化蒸騰有力，腎氣化功能得以恢復(fù)，增溫腎行滯之力，如此則可行水推石趨下而出。本新方組合適用于石淋日久不愈或過用寒涼之品而已傷陽氣患者，多表現(xiàn)為腰脹痛、怕冷、便溏等病癥。

國醫(yī)大師張琪言：“凡結(jié)石停留必使氣血阻遏，而結(jié)石之排出又必賴氣血之宣通以推動之。”故石淋的治療過程中常配伍疏肝行氣藥，肝氣得舒，三焦通利，氣通水行，氣得化則石可出[26]。新方組合7（香附、川楝子、柴胡、白芍、當(dāng)歸）中的柴胡清輕，長于疏達走竄，為疏肝解郁之佳品；白芍以補養(yǎng)陰血見長，柔肝平肝。柴胡配伍白芍，一舒一斂；現(xiàn)代藥理研究[27]表明，柴胡與白芍可提高肝臟血液循環(huán)強度、保肝護肝。香附、川楝子疏肝理氣止痛，當(dāng)歸養(yǎng)血補虛。全方共奏疏肝、理氣、止痛、養(yǎng)血、補虛之效，適用于臨床石淋兼見氣滯血瘀或兼見肝血虧虛之病癥。

結(jié)石移動易損傷尿路黏膜或者繼發(fā)感染，常出現(xiàn)血尿的癥狀。新方組合8（小薊、路路通、空心蓮子草、倒提壺）中的小薊可涼血止血，散瘀解毒消癰，長于除血分之熱。路路通歸肝腎經(jīng)，可祛風(fēng)通絡(luò)、利水除濕，具有一定的抑菌的作用[28]。空心蓮子草的主要功效為清熱解毒利尿。倒提壺俗稱“狗屎花”，具有散瘀止血、清熱利濕、消腫散結(jié)等功效，可用治小兒肺炎、泌尿道感染等。新方組合8對于結(jié)石引起的血尿、泌尿系感染具有較好的功效。

高頻藥物統(tǒng)計、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、新方組合挖掘結(jié)果皆顯示，治療石淋以利尿通淋、清熱祛濕、理氣活血化瘀、補腎健脾益氣為主，臨床用藥與石淋的“濕、熱、瘀、虛”的病機特點基本相符，也與臨床石淋患者腰痛、尿血、尿頻、尿痛、腰酸乏力等癥狀相契合。

4 總結(jié)

本數(shù)據(jù)挖掘通過檢索國家專利數(shù)據(jù)庫中收錄的治療泌尿系結(jié)石的中藥復(fù)方，基于中醫(yī)傳承輔助平臺的數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析功能，挖掘得到治療泌尿系結(jié)石的高頻藥物、藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則和新方組合。結(jié)果顯示，中醫(yī)治療石淋針對其“熱、濕、瘀、虛”的病機特點，注重祛邪扶正，標(biāo)本同治，攻補兼施；祛邪以清熱祛濕、利尿通淋、理氣活血化瘀為法，扶正以補腎健脾、益氣攝精為法。挖掘得到的新方組合可為防治和延緩石淋病變的發(fā)生發(fā)展提供參考，可為今后泌尿系結(jié)石的臨床用藥及中藥新方研發(fā)提供思路及方向。