肝動脈持續灌注化療治療難治性結直腸癌肝轉移12例臨床觀察

劉梅，李書蘋，穆寧，張恒，孫婉君，馬春華

天津市人民醫院腫瘤診治中心，天津 300131

全球排名第三的惡性腫瘤為結直腸癌（CRC），約有30%的CRC 患者在病程中發生肝轉移，其中2/3以上的患者因肝轉移死亡［1-5］。結直腸癌肝轉移（CRLM）是結直腸癌治療的重點和難點［6-7］。難治性結直腸癌肝轉移患者是指經過全身化療包括三種細胞毒性藥物（氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康）和兩種分子靶向藥物（貝伐珠單抗、西妥昔單抗）治療后仍進展的患者［8］。肝轉移瘤直徑3 cm以上以肝動脈供血為主，正常肝細胞以門靜脈供血為主［9-11］。肝動脈持續灌注化療（HAIC）治療經肝動脈將化療藥物有選擇性的輸送到肝轉移瘤，因肝臟的“首過效應”，局部血藥濃度較高，化療藥物經過肝臟時部分會被代謝掉，相較于全身靜脈化療，不良反應較小［12］。HAIC 可使用單一藥物，也可聯合用藥。在日本，順鉑和氟尿嘧啶是最常用的化療藥物。而在中國，奧沙利鉑、亞葉酸、氟尿嘧啶是目前證明有效的方案［13-17］。2021年7月—2022年10月，我們采用HAIC治療難治性結直腸癌肝轉移患者12例，取得良好療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取天津市人民醫院腫瘤中心收治的難治性結直腸癌肝轉移患者12 例，男10 例，女2 例；年齡53～81 歲，中位年齡59 歲；原發灶位于結腸者7 例（左半結腸4 例，右半結腸3 例），直腸者5例；已切除原發病灶7 例，未切除5 例；12 例均存在肝轉移，其中1例同時伴有肺轉移；PS評分0～2分9例，3 分3 例；接受三線治療6 例，接受四線治療及以上6 例。納入標準：①結直腸癌癌肝轉移，經病理及/或影像學檢查證實；②不能手術切除肝轉移灶；③PS 評分≤3 分；④肝功能Child 分級為A 級或B 級；⑤經貝伐珠單抗或西妥昔單抗聯合兩線化療治療后進展；⑥肝轉移病灶經影像學可測量；⑦凝血功能正常；⑧無化療禁忌證。

1.2 HAIC 治療方法 HAIC：局麻滿意后行股動脈穿刺，成功引入導絲，置入4F導鞘，經導鞘注入止吐藥物（托烷司瓊5 mg 或昂丹司瓊8 mg），完成后在DSA設備下用導絲和4F-RH管選擇至腸系膜上動脈和分支，經造影見門靜脈回流通暢后（造影劑選擇碘佛醇或碘克沙醇），再用導絲和4F-RH 管選擇至肝固有動脈及分支，經造影可見腫瘤染色，完成后用微導絲和微導管選擇至腫瘤供血動脈，保留微導管和導鞘，給予肝素冒封管，導管末端接正壓接頭，予以無菌輔料充分固定導管及其附件，術畢，病人安返病房。于病房中將化療藥物經肝動脈置管持續泵入，泵藥結束后拔除導管、導鞘，股動脈壓迫止血10 min，無菌輔料加壓包扎。12例入組患者均采用2周期以上HAIC 治療，中位治療周期3 周期。其中1例行CAPEOX（卡培他濱1 000 mg/m2，2 次/天，口服；奧沙利鉑130 mg/m2，2 h，肝動脈泵入） + 貝伐珠單抗方案；2 例行FOLFIRI（伊立替康180 mg/m2，1 h，肝動脈泵入；氟尿嘧啶2 400 mg/m2，46 h，肝動脈泵入；亞葉酸鈣400 mg/m2，1 h，靜脈輸注） + 西妥昔單抗方案；7 例行FOLFOX（奧沙利鉑85 mg/m2，2 h，肝動脈泵入；氟尿嘧啶2 400 mg/m2，46 h，肝動脈泵入；亞葉酸鈣400 mg/m2，1 h，靜脈輸注） + 貝伐珠單抗方案；1 例行FOLFOX 方案，因便血未予以貝伐珠單抗靶向治療；1 例行5-FU + 貝伐珠單抗方案（氟尿嘧啶2 400 mg/m2，46 h，肝動脈泵入；亞葉酸鈣400 mg/m2，1 h，靜脈輸注）。中位泵藥時間48 h。分子靶向治療：根據基因檢測結果并除外禁忌證后，RAS 野生型者予以西妥昔單抗500 mg/m2靜脈輸注；非RAS野生型者予以貝伐珠單抗（CAPEOX方案貝伐珠單抗為7.5 mg/kg 靜脈輸注；FOLFOX、FOL?FIRI、5-FU 方案貝伐珠單抗為5 mg/kg 靜脈輸注）分子靶向治療。

1.3 療效評價及并發癥觀察 客觀緩解率（ORR）=（CR + PR）/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR + PR + SD）/總例數×100%；化療相關毒性：根據WHO 抗癌藥急性和亞急性毒性分級標準評定，分為0～Ⅳ度；HAIC 相關毒性：導管功能失常、肝動脈狹窄、導管感染、不完全肝灌注、化療外滲、血腫、導管異位等。

2 結果

12 例患者中，CR 為0 例，PR9 例（75%），SD1 例（75%），PD2例（16.7%），客觀緩解率（ORR）為75%，疾病控制率（DCR）為83.3%。治療過程中出現惡心2 例、惡心伴嘔吐1 例、腹瀉1 例；出現骨髓抑制3 例（其中單純白細胞減少1 例，白細胞、血小板同時減少2例）；出現輕度谷丙轉氨酶及谷草轉氨酶升高12例；出現膽紅素升高4例；以上不良反應按化療毒性評價標準均屬Ⅰ～Ⅱ度，予以對癥治療后1 周左右均可好轉。出現HAIC 相關毒性不完全肝灌注1例，穿刺部位血腫1例。

3 討論

結直腸癌容易發生肝轉移，結直腸的血液經腸系膜靜脈匯入門靜脈而進入肝臟，肝臟富含豐富的血管，為腫瘤細胞的生長提供了必要條件，因此結直腸癌細胞脫離開腸道后經門靜脈系統進入肝臟易形成肝轉移瘤。在正常肝組織中75%～80%的血供來自門靜脈，只有20%～25%的血供來自于肝動脈；然而幾乎所有肝癌組織的血液供應（約90%）都是由肝動脈供應的，而極少（約10%）是由門靜脈供應［17］。對于結直腸癌肝轉移患者，一線治療常用的有FOLFOX、FOLFIRI、XELOX 方案等，單純的靜脈化療對患者生存的改善有限［18］。對于伴有肝轉移的晚期結直腸癌患者，靜脈化療聯合靶向治療可以最大限度的延長患者的生存時間，改善患者的生活質量，臨床上常用的靶向藥物有貝伐珠單抗和西妥昔單抗［19］。然而，對于多線系統治療后的難治性結直腸癌肝轉移患者常規的治療手段顯然無法改善患者預后，指南推薦對于以肝轉移為主、腫瘤負荷較大且藥物治療效果不明顯的患者，或難治性患者，或不能耐受系統治療的患者，可在適當時機聯合應用HAIC，有助于延長疾病無進展時間和總體生存期［20］。

HAIC 是指經導管肝動脈內灌注化療藥物的治療方法［21］，在不對正常肝臟組織造成大影響的情況下，將高濃度細胞毒性藥物經肝動脈持續灌注于腫瘤病灶，最大程度的發揮殺傷腫瘤細胞的作用。另外，由于這些細胞毒藥物首先經過肝臟代謝，因此預計產生的全身不良反應會更少［22］。近年來，HAIC在難治性結直腸癌肝轉移患者中逐漸得到應用，為這部分多線治療失敗的患者提供了一線生機。SATO等［8］回顧性分析經標準全身化療無效的137 例CRLM，經肝動脈持續泵入5-氟尿嘧啶，中位總生存期（OS）4.8個月，而對照組OS僅2.4個月。僅2.9%的患者觀察到了3 級或4 級不良事件，安全性良好。CERCEK 等［23］回顧性分析了110 例至少經3 種標準化療藥物治療后仍進展的CRLM 患者，單純肝轉移（LM）者57 例，肝內轉移合并低容量肝外轉移者（LME）53 例，所有患者均行肝動脈泵入氟尿苷聯合全身系統化療，單純LM 和LME 者的有效率分別為33%和36%；中位OS 分別為20 個月和11.4 個月。該研究顯示，難治性CRLM 可以對HAIC 產生應答，從而產生抗腫瘤活性并改善生存，對于這部分難治性CRLM，僅接受系統治療很難看到反應，因此提示HAIC 局部治療是有效的。MUADDI 等［24］回顧性分析了154 例行HAIC 治療的患者，7 例（4.6%）患者在住院期間發生了主要并發癥，13例（8.4%）患者在隨訪期間發生了膽道硬化。共有148 例患者（96.1%）接受了至少1 周期HAIC 治療，中位時間為5（4～7）周期。完全或部分緩解的患者有78 例（56.5%），治療性肝切除的患者有12 例（7.8%）。該研究提示，HAIC可以在缺乏經驗的中心安全有效地啟動，并且有良好的反應。本研究入組HAIC 治療的12 例患者，客觀緩解率（ORR）75%，疾病控制率（DCR）83.3%，未觀察到Ⅲ度以上的不良反應，HAIC 治療相關毒性僅發生2 例，且都可控，無HAIC 相關死亡病例。再次證明HAIC 應用于難治性結直腸癌肝轉移的患者療效較好，安全性較好。然而本研究入組病例數較少，僅觀察到短期療效及安全性，針對遠期療效未來還需進一步關注，關于HAIC 的療效和安全性，目前循證醫學證據相對不足，未來需要更多的臨床實驗來進一步驗證。

總之，對于難治性結直腸癌肝轉移的患者，HAIC 治療的效果理想，且不良反應發生率低，為常規系統治療后疾病持續進展的晚期結直腸癌肝轉移的患者提供了新的治療手段，在一定程度上延長了患者生存期，改善了患者的生活質量。HAIC可能可以作為難治性結直腸癌肝轉移患者的最終治療方案，值得推廣應用。