胰源性糖尿病的臨床特點及診斷和治療

宋珍源，趙瑜，方美鳳，袁虎，茅丹，朱響

1 南京醫科大學附屬蘇州醫院 蘇州市立醫院東區內分泌科，江蘇蘇州 215000；2 南京醫科大學附屬蘇州醫院 蘇州市立醫院東區肝膽胰外科

胰源性糖尿病是繼發于胰腺外分泌疾病的一種特殊類型糖尿病，又稱為3c 型糖尿病（T3C DM），其病因主要包括急慢性胰腺炎、胰腺腫瘤、胰腺創傷等。文獻［1］報道，胰源性糖尿病的主要特征為胰腺內分泌腺和外分泌腺均受損。國外學者研究認為，胰源性糖尿病約占所有糖尿病的1%～9%，但由于對此病認識與重視不足，臨床工作中其患病率可能被明顯低估，常常被誤診為2 型糖尿病［2］。因此，充分認識胰源性糖尿病的發病機制、臨床特點、診治方法及治療策略具有重要的指導意義。本研究選取了胰源性糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病患者各22例，并比較了三者的臨床表現、診斷指標及治療方式等，旨在為胰源性糖尿病臨床診療提供一定參考的經驗。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2022年12月收治的初診為胰源性糖尿病（T3C DM 組）、1 型糖尿病（T1DM 組）、2 型糖尿病（T2DM 組）各22 例。胰源性糖尿病診斷標準［3-4］：在達到糖尿病診斷標準的前提下，必須滿足：①胰腺外分泌功能受損；②胰腺病理性改變（CT 或磁共振）；③1 型糖尿病相關自身免疫性抗體為陰性。納入標準：①年齡在16～80 歲；②符合世界衛生組織（WHO）1999 年制訂的關于糖尿病的診斷標準且根據其標準進行分型；③患者為首診糖尿病。排除標準：①妊娠狀態；②合并感染或急性心腦血管疾病；③嚴重肝腎功能不全，心功能不全；④合并庫欣病等其他明顯影響血糖的疾病；⑤同時口服糖皮質激素或其他嚴重影響血糖的藥物。

1.2 研究方法 收集患者的一般情況，包括性別、年齡、BMI，是否有糖尿病家族史，胰腺原發疾病情況。評價患者是否存在“三多一少”臨床表現，是否發生糖尿病酮癥酸中毒、低血糖，是否出現大血管、微血管以及神經并發癥。記錄初診的空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS），餐后2 小時胰島素（2hINS）、空腹C 肽（FCP）、餐后2小時C肽（2hCP）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、尿酸（UA）及維生素D（Vit D）指標。采用日本日立公司7600-120 全自動生化分析儀進行生化指標檢測，美國伯樂公司VARIANT Ⅱ測定儀檢測糖化血紅蛋白，羅氏電化學發光儀e601檢測胰島素、C 肽，美國雅培化學發光儀alinity 檢測維生素D。以上均由檢驗科專業人員進行檢測并質控。統計降糖方案中使用胰島素的比例（使用時間≥7 d）。

1.3 統計學方法 采用SPSS26.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD 法或Dunnett T3 法；不符合正態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，多組間比較采用非參數檢驗，組間兩兩比較采用Kruskal-Wallis 法。計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組一般情況比較 T3C DM 組男性13 例（59.09%），年齡（58.00 ± 13.35）歲，BMI（25.39 ±2.29）kg/m2，有糖尿病家族史12例（54.55%）；T1DM組男性12 例（54.55%），年齡（38.41 ± 17.13）歲，BMI（20.22 ± 1.71）kg/m2，有糖尿病家族史5 例（22.73%）；T2DM 組男性14 例（63.64%），年齡（56.59 ± 14.14）歲，BMI（26.73 ± 2.90）kg/m2，有糖尿病家族史15 例（68.18%）；T3C DM 組和T1DM 組年齡、BMI、有糖尿病家族史比例比較，P均<0.05。

2.2 3 組臨床表現及并發癥情況比較 T3C DM 組多飲多尿多食8 例（36.36%）、體質量減輕12 例（54.55%）、低血糖3 例（13.64%）、酮癥酸中毒0 例、大血管并發癥9 例（40.91%）、微血管并發癥1 例（4.45%）、周圍神經病變1 例（4.45%），T1DM 組分別為18 例（81.82%）、16 例（72.73%）、6 例（27.27%）、10 例（45.45%）、2 例（9.09%）、3 例（13.64%）、0 例，T2DM 組分別為9 例（40.91%）、8 例（36.36%）、2 例（9.09%）、2 例（9.09%）、10 例（45.45%）、2 例（9.09%）、3 例（13.64%），T3C DM 組與T1DM 組多飲多尿多食、酮癥酸中毒、大血管并發癥比例比較，P均<0.05。

2.3 3 組實驗室檢查指標比較 T3C DM 組FPG 10.07（8.28，14.71）mmol/L、HbA1c（7.71 ± 1.28）%、FINS 3.90（2.40，6.39）μU/mL、2hINS 8.42（5.50，14.11）μU/mL、FCP 1.32（1.05，1.85）ng/mL、2hCP（2.55 ± 1.23）ng/mL、TG 2.69（1.36，8.84）mmol/L、TC （4.54 ± 1.54） mmol/L、LDL-C （2.72 ±1.20）mmol/L、UA（290.76 ± 110.36）μmol/L、Vit D（15.17 ± 5.18）ng/mL，T1DM 組分別為18.43（13.89，20.13）mmol/L、（12.55 ± 2.19）%、1.30（0.46，3.04）μU/mL、2.50（1.29，3.32）μU/mL、0.33（0.15，0.46）ng/mL、（0.52 ± 0.43）ng/mL、1.01（0.71，1.33）mmol/L、（4.44 ± 0.84）mmol/L、（2.60 ± 0.81）mmol/L、（281.57 ± 155.28）μmol/L、（19.05 ± 5.38）ng/mL，T2DM 組分別為13.42（10.59，16.38）mmol/L、（11.27 ± 1.99）%、6.73（5.16，12.80）μU/mL、15.28（8.71，29.40）μU/mL、2.49（1.70，3.75）ng/mL、（4.60 ± 2.54）ng/mL、2.69（1.36，5.60）mmol/L、（6.19 ± 2.34）mmol/L、（3.07 ± 1.32）mmol/L、（393.17 ± 138.45）μmol/L、（17.00 ± 5.89）ng/mL，T3C DM 組和T1DM 組FPG、HbA1c、FINS、2hINS、FCP、2hCP、TG、Vit D 比較，T3C DM 組和T2DM 組HbA1c、INS、2hINS、FCP、2hCP、TC、UA比較，P均<0.05。

2.4 3 組治療方式比較 T3C DM 組、T1DM 組、T2DM 組采用胰島素治療分別為14 例（63.64%）、22例（100%）、12 例（54.55%），T3C DM 組與T1DM 組比較，P<0.05。

3 討論

糖尿病是一組由多種病因引起以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，屬于臨床常見病、多發病。1999年世界衛生組織（WHO）糖尿病專家委員會提出，將糖尿病分為1 型糖尿病、2 型糖尿病、其他特殊類型糖尿病和妊娠糖尿病，該標準仍是現國際認可及通用的分型方法。目前，國內外學者對糖尿病的研究主要側重于1型糖尿病和2型糖尿病，對于特殊類型糖尿病研究較少。胰源性糖尿病屬于特殊類型糖尿病中較常見的一種，與1 型和2 型糖尿病比較，胰源性糖尿病具有獨特的胰腺內外分泌特點，其發病機制、臨床特征及治療策略也與前兩者有所不同。國外研究［5］報道，胰源性糖尿病的病因多見于慢性胰腺炎（79%）、胰腺癌（8%）、血色病（7%）、囊性纖維化（4%）和胰腺手術切除（2%），其中慢性胰腺炎最常見的原因。目前，我國尚缺乏關于胰源性糖尿病相關數據。本研究22例胰源性糖尿病患者中，胰腺炎患者占總數的40.91%，其次為胰腺癌，占總數的36.36%。本研究病因構成比例與國外數據存在一定差異，一方面考慮樣本量較少，不能完全反應構成比的情況。另一方面，如亞臨床胰腺炎、輕型胰腺炎同樣可能導致胰源性糖尿病的發生，因患者臨床表現不明顯，可能導致該原因所引起的糖尿病患病率被低估。存在胰腺外分泌疾病的患者，糖尿病的患病率會顯著增加。MALKA 等［6］發現，慢性胰腺炎后25 年內有83%的患者發生糖尿病。我國一項多中心流行病學調查顯示［7］，診斷慢性胰腺炎20 年內糖尿病累積發病率達51.5%。急性胰腺炎亦會增加患者發生糖尿病的風險，出現急性胰腺炎1年后及5年后糖尿病發生率分別為15%和40%，遠遠超過普通人群中糖尿病的發生率［8］。國外研究［2］顯示，新診斷的胰腺癌患者中糖尿病的患病率為47%，其中74%為新發糖尿病，有些甚至出現在診斷胰腺癌的前2～3 年，這提示我們對于初診的糖尿病患者尤其是60 歲以上、伴有體質量減輕或有胰腺癌家族史的患者應篩查胰腺癌相關腫瘤指標或行影像學檢查。另有研究［9］發現，胰腺切除術后40%～50%的患者發生糖尿病。因此，存在胰腺外分泌腺病史的患者，均應動態監測的血糖水平，警惕胰源性糖尿病。慢性胰腺炎發生糖尿病的機制主要有以下幾個方面，一是胰島β細胞受損，胰島素相對分泌不足：早期胰腺炎癥因子表達增加引起胰腺損傷，破壞胰島β細胞，隨著病程的進展，胰腺星狀細胞激活介導胰腺組織纖維化會促進胰島β 細胞凋亡，外分泌功能不全導致營養物質吸收障礙進一步激發腸促胰素的分泌不足［10］。二是肝臟的胰島素抵抗：胰腺發生外分泌疾病時，營養物質消化吸收障礙，胰多肽水平降低，影響胰島素受體的表達，可繼發肝細胞胰島素抵抗，肝糖原輸出增加，導致高血糖［11］。胰腺癌繼發糖尿病的發病機制主要是腫瘤釋放因子導致的副腫瘤效應，引起胰島素抵抗和胰島β 細胞功能受損［12］。對于胰腺手術治療患者，腫瘤切除后胰島β 細胞功能和胰島素抵抗可隨之改善，但胰腺手術后患者可能出現血糖升高，一方面手術直接導致胰島組織的破壞和減少；另一方面胰多肽分泌下降引起肝臟胰島素抵抗，導致血糖升高［13］。對3 組患者一般情況分析顯示，胰源性糖尿病和1 型糖尿病、2 型糖尿病男女比例無明顯差異，而初診年齡、BMI、是否有糖尿病家族史與2 型糖尿病患者無明顯差異，這提示T2DM 的一般危險因素也同樣符合胰源性糖尿病的危險因素，這與ALTAY［14］和KWON 等［15］的研究觀點一致。當血糖明顯升高時，患者會出現糖尿病典型的“三多一少”癥狀，如多飲、多尿、多食易饑伴體質量減輕，本研究提示T3C DM 組出現口干、多飲、多尿和（或）多食易饑癥狀的患者比例與T2DM 組相似，明顯低于T1DM 組，但體質量減輕的比例介于1型糖尿病和2 型糖尿病之間，可能與胰源性糖尿病患者胰腺外分泌功能受導致營養物質吸收下降有關，另外胰腺癌患者體質量下降可能與腫瘤本身有關。

本研究發現，胰源性糖尿病患者初診時，血糖通常為輕中度升高，與2 型糖尿病相似，但明顯低于1糖尿病初診患者的血糖水平。然而3組患者初診糖化血紅蛋白水平看似與空腹血糖水平呈不平行關系，這是提示初診時，各類型糖尿病血糖升高持續的時間可能不同。1 型糖尿病患者往往“三多一少”癥狀典型，患者發病后就診較及時，高血糖持續時間相對其他兩組更短。胰源性糖尿病患者的血糖波動幅度大，易發生低血糖。患者胰島α細胞受損、胰高糖素分泌減少，肝糖原異生受損，可導致難以糾正的低血糖發作［16］。本文結果顯示，有3 例患者在住院診療期間發生低血糖，占總體的13.64%，但與1 型糖尿病和2 型糖尿病比較尚不存在統計學差異，有待增加樣本量進一步研究。有研究［17］顯示，約79%的胰源性患者發生過一過性低血糖，41%發生過極嚴重的低血糖，頻發低血糖導致胰源性病死率升高。這提示我們需密切監測胰源性糖尿病患者的血糖情況，謹防低血糖發生。胰源性糖尿病酮癥酸中毒少見，在這22 例胰源性糖尿病患者中，均未發生糖尿病酮癥酸中毒，而1 型糖尿病初診時伴有糖尿病酮癥酸中毒的發生率最高。這一定程度說明胰源性糖尿病患者殘存一定胰島功能。我們的數據顯示，胰源性糖尿病空腹和餐后2小時的胰島素、C肽水平明顯高于1型糖尿病，但低于2型糖尿病。胰源性糖尿病患者胰島功能損害過程是進行性發展的，因此動態隨訪患者血糖及胰島功能對病情的評估十分關鍵。與其他類型糖尿病一樣，胰源性糖尿病常見并發癥主要包括微血管和大血管病變和糖尿病神經病變等。德國的一項多中心研究［18］顯示，與1 型糖尿病比較，胰源性糖尿病微血管病變的發生率相對較低，而大血管病變發生率卻顯著高于1型糖尿病，與2 型糖尿病比較，胰源性糖尿病大血管和微血管病變的發生率相對較低。在本研究中，22 例胰源性糖尿病初診時存在微血管病變和神經病變各1例，3組未見明顯差異。而大血管并發癥發生率顯著高于1型糖尿病，與2 型糖尿病無明顯差異。然而需要指出的是，慢性并發癥的發生與糖尿病病程密切相關，本研究對象為初診糖尿病，故在存在一定的局限性。代謝指標方面，胰源性糖尿病在總膽固醇、低密度脂蛋白和尿酸指標上，與1型糖尿病無明顯差異，而甘油三酯水平明顯高于1型糖尿病患者，且與2型糖尿病總體差異不大，這一定程度也提示甘油三酯升高也可能是胰源性糖尿病的危險因素。本研究顯示，3 組糖尿病患者均存在不同程度的維生素D 缺乏，胰源性糖尿病患者血清維生素D 水平明顯降低的主要原因是胰腺外分泌功能不全，導致體內多種脂溶性維生素缺乏。胰源性糖尿病骨質疏松的發病率高，約為34%，是對照組的3 倍，及時補充鈣劑及維生素D可減少骨質疏松的發生風險［16］。

本文結果顯示，與T1DM 組比較，T3C DM 組使用胰島素治療比例更低。胰源性糖尿病降糖治療原則與2 型糖尿病大致相同，遵循“個體化”的用藥原則，結合患者的年齡、體型、營養情況、胰島功能及肝腎功能等因素綜合考慮。對于血糖水平明顯升高、消瘦、營養情況差、胰島β細胞功能嚴重受損以及全胰切除的患者，需使用胰島素治療。胰島素治療的優點在于能較好地控制血糖，還能保護殘存的胰島β 細胞功能。早期、輕型、有一定胰島功能的患者可選擇口服降糖藥物。二甲雙胍仍作為一線用藥，尤其是有肥胖、胰島素抵抗表現的患者。有研究［19］表明，二甲雙胍在降糖的同時可減少胰腺癌的發生風險，還能使胰腺癌患者從中獲益。但二甲雙胍可能帶來惡心、腹瀉和體質量減輕等不良反應，加重胰源性糖尿病患者脂肪瀉等相關癥狀，這導致部分患者可能無法耐受二甲雙胍治療。在早期胰源性糖尿病患者中，也可考慮使用胰島素促泌劑（磺脲類和格列奈類），但治療中可能帶來低血糖風險。α-糖苷酶抑制劑可能加重患者消化不良等癥狀，使用時應注意關注。大多數胰源性糖尿病患者存在維生素D缺乏容易合并骨質疏松，而噻唑烷二酮有增加患者骨折風險，不推薦使用。對于新型降糖藥物，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑和二肽基肽酶-4制劑可刺激胰島素的分泌，改善胰島β細胞的功能，但對于這此類藥物可是否增加胰腺炎和胰腺癌的發生風險增加尚存在爭議［20］。鈉—葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑在促尿排糖的同時，可能帶來體質量減輕，加重營養不良，故對于全身營養情況差的患者不建議使用。糾正胰腺外分泌功能不全同樣值得關注。在糾正營養不良，控制脂肪瀉同時，改需關注腸內腸外營養所帶來的高血糖。口服補充胰酶除了促進脂肪的吸收，減輕脂肪瀉外，還能增加腸道物質對腸促胰素的敏感性，促進胰島素的釋放，從而改善血糖。大多數胰腺外分泌腺疾病患者存在脂溶性維生素（維生素A、D、E、K）的吸收不足，需定期補充，以防止生理功能障礙。對于血清25 羥維生素D 缺乏癥，及時補充鈣劑及維生素D可減少骨質疏松的發生風險。

總之，胰源性糖尿病與1 型糖尿病比較，臨床特點差異較大，主要表現在年齡更大，BMI、糖尿病家族史比例更高，多飲、多尿、多食和糖尿病酮癥酸中毒比例更低，大血管并發癥比例更高；初診時空腹血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯、維生素D水平更低，胰島功能相對較好；治療上使用胰島素治療比例更低。胰源性糖尿病與2 型糖尿病比較，臨床特征更為相近，初診時糖化血紅蛋白、總膽固醇和尿酸水平更低，胰島功能相對較差；治療上用胰島素治療比例相當。