養陰生肌腸溶膠囊成型工藝優化

劉欣鈺，劉效栓，李季文，豆金彥，喬嘉周

（1.甘肅中醫藥大學藥學院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050；3.右江民族醫學院，廣西 百色 533000）

養陰生肌方是甘肅省中醫院協定處方，由白芍、龍膽、甘草等藥味組成，具有收斂生肌、消腫止痛的功效，原劑型為散劑，臨床應用已有三十多年，在治療復發性口腔潰瘍、放射性直腸炎、潰瘍性壓瘡、潰瘍性結腸炎等疾病方面具有較好的療效［1-4］，但其服用時口感差，混合均一性不佳，揮發性成分不易保留。為增加養陰生肌方吸收、持續時間，增強對潰瘍性結腸炎的療效，課題組擬將其制成腸溶膠囊，具有生物利用度高、刺激性小、穩定性好等特點［5-7］。

在中藥膠囊劑制備工藝研究過程中，評價指標大多為吸濕性、休止角、成型率，而本實驗增加了水分測定，使養陰生肌腸溶膠囊成型工藝的評價更嚴謹客觀。首先，采用單因素試驗確定各影響因素考察范圍，再通過信息熵賦權法結合Box-Behnken 響應面法作進一步優化，以期為其他中藥膠囊劑成型工藝研究提供參考［8-9］。

1 材料

1.1 儀器 LX2200C 電子分析天平（0.01 g）、LX120A 電子分析天平（0.000 1 g） （瑞士普利賽斯公司）；DHG-9145A 電熱鼓風干燥烘箱（上海一恒科學儀器有限公司）。

1.2 試劑與藥物 腸溶空心膠囊（安徽黃山膠囊股份有限公司）。乳糖、麥芽糊精、可溶性淀粉、微晶纖維素（上海源葉生物科技有限公司）。乙醇（甘肅凱飛消毒科技有限公司）；氯化鈉為分析純（天津市大茂化學試劑廠）。

2 方法與結果

2.1 制劑制備 取處方量藥材，加12 倍量水浸泡45 min后加熱回流提取2 次，每次90 min，合并濾液，濃縮至1 ∶2，放冷，加95% 乙醇使藥液醇沉體積分數達50%，靜置30 h，濾過，濾液濃縮至無醇味，烘干，粉碎，過100 目篩，得浸膏粉。按最優藥輔比1 ∶1 稱取可溶性淀粉、浸膏粉適量，混合均勻，少量多次噴入95% 乙醇（用量25%）制軟材，過20 目篩制粒，置于60 ℃烘箱中干燥30 min，取出，整粒，膠囊填充板將顆粒裝入腸溶膠囊中，即得。

2.2 指標測定

2.2.1 成型率 稱定整粒后顆粒質量，即為總顆粒質量，再稱定能通過1 號篩但不能通過5 號篩的合格顆粒質量，計算成型率，公式為成型率＝［（總顆粒質量-合格顆粒質量）／總顆粒質量］ ×100%。

2.2.2 吸濕率 取“2.2.1” 項下合格顆粒適量，平鋪于質量恒定的稱量瓶中，稱定質量，再將稱量瓶打開，放入盛有NaCl 過飽和溶液的干燥器中（相對濕度75%），每隔一定時間稱定1 次質量，計算吸濕率，公式為吸濕率＝［（吸濕后顆粒質量-吸濕前顆粒質量）／吸濕前顆粒質量］ ×100%。

2.2.3 休止角 采用固定漏斗法，將3 只漏斗串聯并固定，其中最下方1 只與坐標紙的距離控制在1 cm （H），將整粒后的顆粒沿最上方漏斗壁緩緩倒下，直至坐標紙顆粒的頂端和漏斗口觸碰，測量坐標紙顆粒形成圓錐的半徑R，計算休止角α，公式為tanα＝H／R。

2.2.4 含水量 按2020 年版《中國藥典》 三部通則中0832 水分測定法項下第二法，取“2.2.1” 項下合格顆粒適量，平鋪于恒重稱量瓶中，稱定質量，打開瓶蓋，置于105 ℃烘箱中干燥5 h，取出，蓋好瓶蓋，迅速放入干燥器中冷卻30 min，稱定質量，再置于105 ℃烘箱中干燥1 h，放冷，稱定質量，直至連續2 次的差異不超過5 mg 為止，計算含水量，公式為含水量＝（減失水分質量／合格顆粒質量） ×100%。

2.3 單因素試驗 以成型率、休止角、吸濕率為指標，篩選輔料種類、藥輔比、乙醇體積分數、乙醇用量、干燥溫度、干燥時間，采用Hassan 法進行歸一化處理，其中成型率越大越好，故采用公式越小越好，故采用公式再計算總評歸一值（OD），公式為OD＝（d1d2…da）1／a，其中a為評價指標數，結果見表1。休止角、吸濕率由此可知，浸膏粉+可溶性淀粉OD 值最高，并且后者價格低廉，故選擇其作為輔料；藥輔比為1 ∶1 時OD 值最高，考慮到該因素與其余因素的交互作用，故選擇1 ∶1～1 ∶2進行后續考察；不同體積分數乙醇的OD 值相同，但在95%時成型率、休止角更高，故選擇該數值并不再進行優化；乙醇用量為20%時OD 值最高，15%、25%時稍低，故選擇15%～25%進行后續考察；干燥溫度為60 ℃時OD 值最高，故選擇該數值并不再進行優化；干燥時間為10 min時OD 值最高，20、30 min 時較低，故選擇10～30 min 進行后續考察。

表1 單因素試驗結果

2.4 Box-Behnken 響應面法 在單因素試驗基礎上，以藥輔比（A）、乙醇用量（B）、干燥時間（C） 為影響因素，成型率、休止角、吸濕率、含水量為評價指標，進行響應面設計，因素水平見表2，結果見表3。

表2 因素水平

表3 試驗設計與結果

2.5 信息熵賦權法 設定1 個評價指標系統由m個評價對象、n個評價指標組成，則原始指標的數據矩陣為X＝（Xij）mn。本實驗建立由表3 數據構成的原始數據矩陣，具體步驟如下。

（1） 將原始數據矩陣進行歸一化，公式為X'ij＝（Xij-Xmin）／（Xmax-Xmin）、X'ij＝（Xmax-Xij）／（Xmax-Xmin）。

（2） 計算各指標概率Pij，公式為

（3）計算各指標熵Hi，公式為結果見表4。

表4 各評價指標權重計算結果

（4） 計算各指標權重Wi，公式為Wi＝（1-Hi）結果見表4。

（5） 計算綜合評分Y。

2.6 模型擬合、方差分析 采用Design Expert 8.0.6.1 軟件對表2 數據進行二次項擬合，得方程為Y＝29.99-16.4A+0.63B-0.38C-0.96AB-7.01AC-0.048BC+ 20.84A2+16.12B2+2.97C2（R2＝0.959 9），方差分析見表5。由此可知，模型F＝18.60，P＜0.05，表明其誤差小，模擬程度好，具有顯著性；失擬項P＞0.05，表明可用該模型對數據進行分析；各因素影響程度依次為A＞B＞C。

表5 方差分析

2.7 響應面分析 結果見圖1。最終確定，最優工藝為藥輔比1 ∶1，乙醇用量25%，干燥時間30 min，綜合評分為94.518 4 分。

圖1 各因素響應面圖

2.8 驗證試驗 按“2.7” 項下優化工藝進行3 批驗證試驗，結果見表6。由此可知，平均綜合評分與預測值94.518 4 分接近，表明該工藝穩定性良好，可用于工業化大生產。

表6 驗證試驗結果（n＝3）

2.9 物理特性考察

2.9.1 堆密度 采用量筒法，取合格顆粒3 g，置于10 mL量筒中，將其從5 cm 高度垂直落在水平面上，反復3 次，計算堆密度，公式為堆密度＝顆粒質量／顆粒體積，結果見表7，可知該參數穩定性良好。

表7 堆密度測定結果（n＝3）

2.9.2 裝量差異 取3 批樣品，每批10 粒，先稱定整個膠囊質量，再倒出內容物，用小刷拭凈，稱定囊殼質量，計算每粒膠囊內容物裝量、平均裝量，其中后者在0.3 g 以下者裝量差異限度為±10%，公式為裝量差異限度＝［（每粒膠囊裝量-平均裝量）／平均裝量］ ×100%，結果見表8，可知均符合2020 年版《中國藥典》 要求。

表8 裝量差異測定結果（n＝3）

3 討論

養陰生肌方為中藥復方，中藥膠囊中的內容物大多為藥材直接打粉或浸膏粉，為了保證全方綜合療效，本實驗選擇浸膏粉作為內容物，但其吸濕性強，易結塊，需加入輔料可溶性淀粉加以改善［10-15］。為了保證養陰生肌腸溶膠囊的均一性、穩定性，本實驗以輔料種類、藥輔比、乙醇體積分數、乙醇用量、干燥溫度、干燥時間為影響因素，成型率、休止角、吸濕率、水分為評價指標，采用Box-Behnken 響應面法進行設計，該方法既可減少實驗次數，又可多指標對成型工藝進行同步優化，與正交試驗相比更合理完整［16-18］，再通過信息熵賦權法對數據進行多指標綜合分析［19-21］，發現優化所得的成型工藝穩定可靠，可為該制劑質量控制提供依據。