粉防己堿新型藥物遞送系統的研究進展

祁慶瑞，田 歡，岳寶森，翟秉濤*，趙 鋒*

（1.陜西中醫藥大學藥學院，陜西 西安 712046；2.西安市中醫醫院藥劑科，陜西 西安 710001）

粉防己堿又稱漢防己甲素，是防己科植物粉防己StephaniatetrandraS.Moore 的主要有效成分之一，為雙芐基異喹啉類生物堿，具有抗炎［1］、抗菌［2］、抗腫瘤［3］、降血糖［4］、抗矽肺［5］、抗心律失常［6］、抗纖維化［7］、降血壓［8］等藥理活性。目前粉防己堿已上市2 種劑型——片劑、注射劑，臨床上常用于治療關節痛、神經痛、肺癌、單純矽肺（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期） 及各期煤硅肺。但口服粉防己堿依然存在難溶于水，分子量較大，不易被人體吸收，口服生物利用度低且不穩定等問題；粉防己堿注射劑則具有一定的刺激性，靜脈注射可導致局部疼痛或靜脈炎［9］，且其靶向性弱，患部濃度低，限制了其在臨床上的應用。

粉防己堿新型藥物遞送系統的設計和構建能夠解決上述存在的水溶性差、生物利用度低、半衰期短、靶向性弱等問題。此外，口服給藥是粉防己堿市售制劑采用的給藥方式之一，制備粉防己堿新型口服藥物遞送系統，能夠提高患者依從性，進一步提高粉防己堿的生物利用度，從而產生更好的治療效果。因此，本文綜述2012 年至2022 年間有關粉防己堿治療不同疾病的藥物遞送系統，包括抗腫瘤藥物遞送系統、治療肺部疾病藥物遞送系統、治療腦部疾病藥物遞送系統、治療眼部疾病藥物遞送系統，為后續粉防己堿的深入研究和開發提供依據和參考。

1 粉防己堿抗腫瘤藥物遞送系統

癌癥是由多種因素長期共同作用引發的基因異常疾病，根據國家癌癥中心發布的最新數據顯示，我國癌癥死亡率依然呈現上升趨勢［10］，對人類的健康產生極大的威脅。當前治療癌癥最常見方法為化學藥物治療法［11］，但由于其毒副作用大或易引起腫瘤細胞的多藥耐藥性［12］，治療效果不佳。從粉防己中提取的活性成分粉防己堿不僅具有廣譜抗腫瘤的特點，而且能夠實現逆轉腫瘤細胞多藥耐藥性的作用，其在多種癌癥中表現出良好的抗腫瘤活性，如肺癌、結腸癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌等。目前關于粉防己堿抗腫瘤藥物遞送系統主要包括被動靶向制劑、主動靶向制劑、共載藥物遞送系統、仿生藥物遞送系統。

1.1 被動靶向制劑 被動靶向制劑是將中藥制成脂質體、乳劑、微球、納米粒等進入體內被巨噬細胞作為外界異物吞噬后，選擇性地濃集于靶組織釋放藥物發揮療效的制劑［13］，主要包括未經配體或抗體修飾的納米粒、微球、脂質體等。其特點是利用腫瘤的高通透性和滯留效應以及載體的粒徑、電荷等特征，通過正常的生理過程將藥物運送至腫瘤組織。由于粉防己堿水溶性較差，有學者將其負載于甲氧基聚乙二醇-聚己內酯、聚乳酸-乙醇酸、聚乙烯吡咯烷酮-聚己內酯等共聚物載體制備納米粒及納米微球，通過聚合物納米顆粒的兩親性解決粉防己堿水溶性較差的問題，同時延長藥物在體內的循環時間，提高生物利用度進而增加療效。

嚴英慈等［14-15］以開環聚合法合成甲氧基聚乙二醇-聚己內酯兩嵌段共聚物作為載體，采用乳化-揮發法制備了負載粉防己堿的高分子納米微球，粒徑（281.5±3.8） nm，最高載藥量14.38%，在6、12、48 h 藥物釋放率分別為48%、58%、71%。通過對模型小鼠腹圍、體質量及生存情況的觀察表明，該制劑經腹腔給藥較游離粉防己堿組能夠更顯著降低模型小鼠的腹圍，并抑制小鼠肝癌腹腔積液瘤的生長。Shi 等［16］采用納米沉淀法合成了不含表面活性劑的負載粉防己堿的聚乳酸-乙醇酸納米顆粒，平均粒徑169.3 nm，Zeta 電位（-26.7±3.2） mV，包封率（67.83±3.3）%，分散度指數（PDI） 為0.054±0.017；該不含表面活性劑的納米粒在4 h 內的粉防己堿釋放量為29%，96 h內達68%；其相比以聚乙烯醇為表面活性劑的納米粒，在96 h 的累計釋放量更高，因此在相同濃度下能夠更有效地抑制A549 細胞增殖，并且能夠通過破壞溶酶體膜誘導細胞凋亡。Xu 等［17］以聚乙烯吡咯烷酮-聚己內酯共聚物為載體，采用納米沉淀法制備了球形核-殼載粉防己堿納米粒子，平均粒徑（128.3±10.9） nm，Zeta 電位-3.5 mV，包封率（87.2±3.8）%，最高載藥量（167±12）%。該球形核-殼載粉防己堿納米粒在A549 細胞中24、48、72 h 的半抑制濃度（IC50） 分別為（10.7±1.1）、（5.3±0.4）、（2.3±0.2） μmol／L，而粉防己堿的IC50分別為 （14.3±1.9）、（8.7±0.8）、（5.0±0.6） μmol／L。與游離粉防己堿相比，該納米粒的caspase-3 活性增加約6.7 倍，表現出更顯著的細胞毒性和誘導細胞凋亡能力。Guo 等［18］采用介質研磨法分別制備了以交聯羧甲基纖維素鈉為單一穩定劑的粉防己堿納米懸浮液和以D-α-生育酚聚乙二醇1000 琥珀酸酯、水培三甲基氯化銨殼聚糖為復合穩定劑的粉防己堿納米懸浮液，兩者平均粒徑分別為（469.1±14）、（157.3±5） nm，Zeta 電位分別為（29.4±0.26）、（23.3±0.36） mV。與游離粉防己堿相比，納米懸浮液在2 h 內的累積溶出量增加了4～5 倍，并且30～50 μg／mL 納米懸浮液48 h 對A549 肺癌細胞的抑制率高于90%，且細胞凋亡率和細胞攝取率也顯著升高。

1.2 主動靶向制劑 主動靶向制劑是指將治療藥物專一性地導向所需發揮作用的部位，而對非靶組織沒有或幾乎沒有相互作用的納米載藥系統。其特點是在藥物載體表面修飾基團，如在粉防己堿表面修飾葉酸、R8GD 肽，使得藥物遞送系統能主動將粉防己堿靶向運輸到腫瘤局部或腫瘤細胞內，進而增強藥物在腫瘤部位的蓄積，降低藥物對正常組織的毒副作用［19］。

葉酸受體是一類糖基磷脂酰肌醇連接的跨膜糖蛋白，在多種癌細胞表面高表達而在正常細胞表面低表達［20］，利用葉酸與其受體的高親和性，能夠實現粉防己堿的靶向運輸，進而提高粉防己堿的遞送效率，降低全身的毒副作用。李瑩瑩等［21］以殼聚糖作為載體，用離子交聯法制備了葉酸修飾的粉防己堿殼聚糖納米粒，粒徑為（214.9±2.1） nm，Zeta 電位（35.2±1.3） mV，包封率（89.49±1.21）%，載藥量（24.41±0.33）%；細胞增殖抑制實驗表明，粉防己堿、粉防己堿殼聚糖納米粒、葉酸修飾的粉防己堿殼聚糖納米粒的IC50分別為（15.81±0.73）、（11.32±1.06）、（9.58±0.85） μg／mL，表明葉酸修飾的粉防己堿殼聚糖納米粒對HepG2 肝癌細胞有更顯著的抑制作用。

R8GD 肽由R8基團和RGD 基團組成，RGD 基團可與腫瘤細胞表面高表達的整合素ανβ3受體特異性結合，R8帶正電荷的基團則可以通過靜電摻入有效地將脂質體轉運穿過細胞膜［22］。因此，R8GD 在脂質體表面修飾可以提高粉防己堿對細胞的靶向作用及細胞對脂質體中藥物的攝取，從而提高粉防己堿的生物利用度，降低毒副作用。Li 等［23］采用膜分散和硫酸銨法制備了R8GD 肽修飾的共載表柔比星和粉防己堿脂質體用于提高胃癌的治療效果；該制劑粒徑為（105.73±2.46） nm，Zeta 電位為（-4.33±0.94） mV，包封率為（90.23±1.85）%，PDI 為0.24±0.02。相比于非靶向脂質體，R8GD 修飾的共載表柔比星和粉防己堿脂質體能夠更有效的抑制 BGC-823 細胞增殖 ［IC50＝（1.9±0.43） μmol／L］，逆轉上皮細胞間充質轉化進程，以及抑制BGC-823 細胞的侵襲和血管生成。體內研究也表明，R8GD 修飾的共載表柔比星和粉防己堿脂質體在BGC-823荷瘤小鼠腫瘤部位的蓄積量最高，能夠通過降低Ki-67、CD31 表達有效抑制小鼠腫瘤生長，提高小鼠的生存時間。

1.3 粉防己堿藥物遞送系統新發展

1.3.1 共載藥物遞送系統 由于腫瘤機制的復雜性，單一用藥只能阻斷某一條信號通路，且易產生耐藥性使療效降低；相比單一藥物，抗腫瘤藥物聯合使用已成為臨床上新的治療趨勢。粉防己堿與抗腫瘤藥物聯合應用具有顯著的優勢，一方面具有協同效應，通過作用于相同或不同的信號通路，可以提高腫瘤的治療效果；另一方面，利用藥物組合緩解或中和單藥治療引起的不良反應，如克服腫瘤多藥耐藥性，減少單一藥物的使用劑量，降低毒副作用等［24］。

為了改善去甲斑蝥素的抗腫瘤作用，熊友香等［25］采用薄膜分散-超聲法，將去甲斑蝥素介孔二氧化硅納米粒和粉防己堿裝載于脂質體中，構建了去甲斑蝥素／粉防己堿雙載藥脂質體，其最佳處方工藝為磷脂、膽固醇比2.5 ∶1，超聲時間4 min，超聲功率40%。脂質體平均粒徑（207.5±3.6） nm，Zeta 電位 （1.345±0.173） mV，去甲斑蝥素、粉防己堿的包封率分別為86.62%、79.19%，48 h 累積釋放率分別達到85.14%、85%。Zhang 等［26］制備了一種粉防己堿和紫杉醇共載的甲氧基聚乙二醇-聚己內酯納米顆粒包裹的物理交聯明膠水凝膠；其能夠在37 ℃下發生相轉變，從而在腫瘤部位持續釋放藥物。粉防己堿和紫杉醇共載的甲氧基聚乙二醇-聚己內酯納米粒的體內藥效強于紫杉醇和粉防己堿的自由組合，但對BGC-823 胃癌細胞的生長、遷移、侵襲生長的抑制作用仍弱于納米粒形成的水凝膠。結果顯示，凝膠組小鼠腫瘤結節的體積、質量為最小、最輕，分別為（217±26） mm3、（0.21±0.03） g，表明該納米水凝膠在所有配方中抗腫瘤作用顯著；進一步機制研究表明其能夠通過抑制p-Akt，Bcl-2 表達，以及升高Bax、caspase-3 表達延緩腫瘤生長。陳昳冰等［27］通過反相乳化法，將槲皮素、粉防己堿、海藻酸鈉在鈣離子的介導下制備成載槲皮素-粉防己堿的納米凝膠，平均粒徑為（38.86±1.81） nm，Zeta 電位為（-15.9±4.1） mV，槲皮素和粉防己堿的包封率分別為（96.80±1.10）%、（94.80±0.90）%，載藥率分別為（0.98±0.04）%、（2.75±0.07）%。DPPH 自由基清除實驗表明，制備的納米凝膠抗氧化性高于單體藥物，該凝膠能夠通過增強藥物的水溶性、抗氧化性進而增強對腫瘤的抑制作用。居瑞軍等［28］還采用薄膜分散法和硫酸銨梯度法制備了RGD 肽修飾的異長春花堿-粉防己堿脂質體，粒徑約120 nm，異長春花堿平均含量為28.27 μg／mL。RGD 肽修飾的異長春花堿-粉防己堿較單一異長春花堿脂質體進一步降低了腦膠質瘤細胞C6 的存活率。

腫瘤多藥耐藥性是指腫瘤對一種化療藥物產生耐藥性后，對其他結構或作用機制不同的化療藥物也產生耐藥性［29］，從而導致化療的失敗，是腫瘤化療過程中的一大難題。粉防己堿除自身具有的抗腫瘤活性外，也是目前研究較多的來源于中藥的腫瘤多藥耐藥性逆轉劑［30］，許多學者制備粉防己堿與抗癌藥物的共載制劑，從而克服腫瘤多藥耐藥性促進藥物的抗腫瘤活性。秦溱［31］以紫杉醇二聚體前藥、粉防己堿、兩親性嵌段共聚物單甲氧基聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸為原料，通過溶劑揮發法制備了共包載紫杉醇二聚體前藥和粉防己堿的納米膠束；其平均粒徑146 nm，PDI 約為0.1，當單甲氧基聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸、紫杉醇二聚體前藥、粉防己堿質量比為10 ∶1 ∶1 時，該粒子中紫杉醇二聚體前藥載藥量為73.91%、包封率為6.88%，粉防己堿的載藥量為88.83%、包封率為8.16%。體外釋放度研究表明，納米膠束在還原性環境中，24 h 后有30%的粉防己堿釋放，70% 的紫杉醇二聚體前藥水解為紫杉醇，48 h 后有87%的紫杉醇二聚體前藥水解為紫杉醇；此外，該納米膠束在24、48 h 對MCF-7 乳腺癌細胞的抑制率為45.64%、54.06%，而負載紫杉醇二聚體前藥的納米膠束僅為23.79%、36.33%，表明加入粉防己堿能夠抑制P-gp表達，增加藥物在MCF-7 乳腺癌細胞中的濃度。因此，該納米膠束在腫瘤部位能夠先釋放粉防己堿抑制P-gp 表達，而后紫杉醇二聚體前藥在腫瘤細胞內高濃度谷胱甘肽的還原性環境下能夠被還原為紫杉醇，抑制腫瘤細胞的增殖和分裂，從而達到逆轉腫瘤多藥耐藥性的目的。Liu 等［32］采用改進的雙乳液溶劑蒸發／擴散法制備出一種聚乳酸-乙醇酸／聚賴氨酸／聚乙二醇共載的由轉鐵蛋白修飾的柔紅霉素-粉防己堿納米粒；其粒徑為（213±12） nm，柔紅霉素、粉防己堿的包封率分別為（70.23±1.91）%、（86.5±0.7）%，載藥量分別為（3.63±0.15）%、（4.27±0.13）%；與游離柔紅霉素和粉防己堿相比，該制劑在24 h 內約釋放50%的粉防己堿和60%的游離柔紅霉素，且能夠持續釋放一周以上。K562／ADR 耐藥慢性骨髓性白血病細胞的增殖抑制實驗表明，游離柔紅霉素的IC50為（10.03±0.69） μg／mL，游離粉防己堿的IC50為（1.47±0.15） μg／mL，共載柔紅霉素-粉防己堿納米粒的IC50為（2.61±0.46） μg／mL，而轉鐵蛋白修飾的該納米粒IC50僅為（0.87±0.01） μg／mL，表明粉防己堿能夠有效增強柔紅霉素對K562／ADR 的細胞毒性，同時轉鐵蛋白修飾能夠增強納米粒的腫瘤靶向性，進而增強藥物的治療效果。Jia 等［33］還采用自組裝原位載藥的方法制備了一種多功能介孔二氧化硅納米顆粒，以實現抗腫瘤藥物紫杉醇與粉防己堿的共遞送，從而克服MCF-7／ADR 細胞的多藥耐藥性；所制備納米粒平均粒徑為146 nm，PDI 為0.104±0.003，紫杉醇、粉防己堿平均載藥量分別為（7.23±0.14）%、（1.21±0.12）%；此外，該納米粒子具有pH 響應釋藥特性，更容易在腫瘤酸性環境下釋放，相對于游離的紫杉醇及紫杉醇納米粒子能夠更有效抑制腫瘤細胞的生長；并且當紫杉醇與粉防己堿摩爾比為4.4 ∶1 時，該納米顆粒能夠完全逆轉MCF-7／ADR 細胞對紫杉醇的耐藥性，其耐藥逆轉指數達到了72.3。

1.3.2 仿生藥物遞送系統 紅細胞膜是天然紅細胞破裂后，去除胞內物質后得到的膜碎片，是當前研究最為成熟的納米載藥體系表面改性方式之一。紅細胞膜表面含有多種蛋白及多糖，這些成分可以抑制免疫系統對紅細胞的識別攝取，使紅細胞在體內維持長時間的循環從而增強粉防己堿輸送系統的生物相容性，避免其被免疫系統清除從而延長血液半衰期［34］。闕曉等［35-36］制備了一種以聚乳酸-羥基乙酸共聚物為骨架，紅細胞膜包裹的粉防己堿納米粒，平均粒徑為 （164.1±1.65） nm，Zeta 電位為 （-17.1±0.7） mV，包封率為（84.1±0.41）%，載藥量為（4.03±0.02）%，PDI 小于0.2。該納米粒由于包覆了天然紅細胞膜，可以降低巨噬細胞的吞噬能力，從而實現粉防己堿在體內的緩釋和長循環，其血液半衰期相較游離藥物增加了2.95 倍，并且正常細胞293T 和腫瘤細胞MCF-7 的細胞毒性較PTNs 和游離藥物均有所降低。此外，2 μg／mL 該納米粒聯合阿霉素能夠顯著逆轉耐藥細胞MCF-7／ADR 產生的腫瘤多藥耐藥性。粉防己堿抗腫瘤藥物遞送系統見表1。

表1 粉防己堿抗腫瘤藥物遞送系統

2 粉防己堿治療肺部疾病藥物遞送系統

粉防己堿是治療矽肺的常用藥物，矽肺是由于長期吸入大量含有游離二氧化硅粉塵所引起，以肺部廣泛的結節性纖維為主的疾病［37］。粉防己堿可以通過抑制前膠原轉化，促進矽肺的膠原纖維降解、松散，并誘導間隙內細胞新生從而抗矽肺［38］。同時也有研究表明，粉防己堿在肺纖維化，肺癌等肺部疾病中均有顯著的治療效果。目前，粉防己堿在臨床中治療肺部疾病主要使用片劑，但片劑存在水溶性差、生物利用度低等問題，結合肺部吸收具有吸收表面積大、毛細血管網豐富，肺泡上皮細胞層薄等特點，制備粉防己堿霧化吸入給藥制劑能夠使藥物迅速起效并提高粉防己堿靶向肺部的生物利用度，在治療肺部疾病中有著良好的應用前景。例如，寇娜［39］為改善粉防己堿的溶解度低和肺部消除過快的缺點，采用反向微乳法制備了一種負載粉防己堿的海藻酸鋅納米凝膠，以霧化吸入給藥治療大鼠間質性肺炎；所制備的凝膠平均粒徑為（63.45±1.20） nm，Zeta 電位為（-25.13±1.54） mV，平均載藥率為（1.59±0.07）%，平均包封率為（98.13±0.10）%，粉防己堿在72 h內的累積釋放率達60.78%。經該納米凝膠給藥后，模型大鼠肺組織中TUNEL 染色細胞數目減少，說明該納米凝膠可抑制肺組織細胞的凋亡。機制研究表明，其主要通過抑制TNF-α、MCP-1 炎性因子水平，調節Bax、Bcl-2、BclxL 細胞凋亡因子水平以及TGF-β1、α-SMA、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ、CTGF、VEGF、β-catenin、FN、MMP-9、TIMP 等肺纖維化相關指標的表達發揮治療間歇性肺炎的作用。Su 等［40］采用冷凍干燥法開發了一種粉防己堿-羥丙基-β-環糊精包合物，通過吸入給藥用于治療肺纖維化；平均粒徑為（630.3±49.2） nm，PDI 為0.231，Zeta 電位為 （24.1±1.7） mV；與游離粉防己堿相比，吸入該包合物能夠更有效的減少博萊霉素誘導的大鼠的炎癥反應，以及增加大鼠的存活率，并且經其治療后的TNF-α 水平與羥脯氨酸含量與對照組比較無顯著性差異。此外，Guo 等［41］采用乳液交聯法制備了一種載粉防己堿的殼聚糖微球；該微球粒徑為12.4 μm，Zeta 電位為-15.7 mV，包封率為 （87.3±9.7）% ，載藥量為 （34.6±12.5）% ，前2 h 的藥物釋藥量為35% ，24 h 內達到79% ，表明其具有持續的緩慢釋藥特性。與注射劑相比，該微球的達峰時間、藥時曲線下面積、半衰期、平均停留時間均升高，表明其延長了藥物在血液中的循環時間；并且該微球相比注射液在肺部的靶向效率提高，對肺部沒有造成明顯損傷，表明該微球是一種適合靶向治療肺部疾病的藥物遞送系統。

3 粉防己堿治療腦部疾病藥物遞送系統

血腦屏障是藥物吸收擴散進入大腦和脊髓的最大屏障。幾乎所有大分子藥物都不能通過血腦屏障，且98%的小分子藥物也很難通過血腦屏障進入中樞神經，使得藥物的腦靶向性成為難題。鼻腔給藥系統相對于口服給藥能夠繞過血腦屏障將藥物直接遞送到大腦，避免胃腸道和肝臟的首過代謝，提高藥物的生物利用度［42］。原位凝膠是一種以液體或半固體在給藥部位會發生相變的高分子材料，能夠有效地延長藥物在鼻腔的滯留時間，提高腦組織中的藥物濃度。根據發生相變的原理可將原位凝膠分為溫度敏感型原位凝膠，pH 敏感型原位凝膠和離子型原位凝膠，其中溫度敏感型原位凝膠是使用最為廣泛的凝膠劑之一［43］，其能夠利用載體對溫度的敏感性，使藥物在特定的溫度下釋放從而發揮療效。因此，與口服給藥相比，制備粉防己堿鼻用溫敏凝膠劑具有腦靶向性好、能夠避免胃腸道和肝臟首過效應、能夠控制藥物釋放、生物利度較高、使用方便等優點。龐璐璐等［44］開發了一種以泊洛沙姆為基質的粉防己堿鼻用溫敏凝膠用于治療小鼠的創傷后應激障礙；該溫敏凝膠的凝膠溫度低于32 ℃，膠凝時間為1.32 min；單側鼻孔給藥7 d 后，與模型組比較，該溫敏凝膠能夠提高高架十字迷宮模型大鼠的開臂進入次數百分比、開臂進入潛伏期，降低開臂滯留時間，并且病理切片顯示該凝膠能夠明顯改善創傷后應激障礙模型小鼠海馬、前額葉皮層及杏仁核部位的病理變化，表明其具有良好的抗創傷后應激障礙的作用。Zhang 等［45］還使用泊洛沙姆407 和188 制備了一種鼻內粉防己堿溫敏性的原位水凝膠用于治療微波導致的腦損傷；與模型組比較，該制劑組無明顯的纖毛毒性，微波水迷宮和開放場測試誘導的空間記憶和自發探索行為提高，較口服粉防己堿吸收速度從8.4 h 提高到4.8 h，腦靶向性提高2.26 倍；其減輕微波誘導腦損傷可能與抑制腦內鈣表達有關。

4 粉防己堿治療眼部疾病藥物遞送系統

有研究表明，粉防己堿對白內障，青光眼，視網膜疾病，眼內腫瘤等眼部疾患有一定的治療作用［46］，所以粉防己堿有望用于治療眼部疾病；然而由于角膜通透性低，眨眼時，藥物易從眼淚中流出，導致常用的眼用制劑如眼藥水、眼膏等生物利用度較低。因此有學者針對粉防己堿的眼用制劑展開研究，制備出具有緩釋作用、眼部滯留時間長、穩定負載，安全性較高的粉防己堿眼用制劑，從而為粉防己堿眼用制劑的臨床應用提供依據。例如，冉紅兵等［47］采用薄膜超聲分散法制備了一種粉防己堿脂質體，并將其分散在以泊洛沙姆407 （21%） 和P188 （6%） 為基質的原位凝膠中，得到一種粉防己堿眼用脂質體-原位凝膠；其平均粒徑為（292.2±12.4） nm，Zeta 電位為（-38.5±5.9） mV，包封率為（82.51±2.63）%；此外，該納米凝膠的釋放以藥物擴散為輔，以凝膠基質溶蝕為主，呈現良好的零級釋藥特性，有望達到緩釋長效的目的。Li 等［48］采用低溫乳化蒸發固化法，以生物相容性好，能夠增加藥物眼部滯留時間的固體脂質納米粒為載體，制備了眼部給藥的粉防己堿固體脂質納米粒和陽離子型固體脂質納米粒，粒徑分別為（18.77±1.23）、（15.29±1.34） nm，Zeta 電位分別為（8.71±1.23）、（5.11±1.03） mV，包封率分別為（95.6±2.43）%、（94.1±2.37）%；體內藥動學表明，粉防己堿固體脂質納米粒和陽離子型固體脂質納米粒較粉防己堿眼用溶液的藥時曲線下面積分別提高2.00、1.96 倍，最大血藥濃度分別提高2.53、2.45 倍。此外，與陽離子型固體脂質納米粒相比，粉防己堿固體脂質納米粒可以更有效地進入人晶狀體上皮細胞系SRA 01／04。Li 等［49］比較了3種殼聚糖陽離子材料——羧甲基殼聚糖、羥丙基殼聚糖、三甲基殼聚糖對用于治療青光眼的粉防己堿脂質納米粒子的影響；其中三甲基殼聚糖-負載粉防己堿-脂質納米粒的釋藥速度最慢，且在角膜的保留時間最長，其藥時曲線下面積相比粉防己堿溶液增加了2.03 倍；因此，三甲基殼聚糖-粉防己堿-脂質納米粒是一種具有良好應用潛力的治療眼部疾病的藥物遞送系統。

5 其他

口服片劑是粉防己堿市售制劑采用的給藥方式之一，口服給藥具有患者依從性好，攜帶方便的優勢，然而目前市售的粉防己堿片劑需要大劑量服用（每天6～15 片），且粉防己堿在水中溶解度差，導致其口服生物利用度低，因此制備替代的新型口服給藥系統有助于最大程度的提高患者依從性，改善藥物生物利用度，從而產生更好的治療療效。Zhao 等［50］采用相轉法制備了粒徑為40 nm 的粉防己堿-磷脂復合物負載脂質納米膠囊；由于磷脂復合物的形成，粉防己堿的包封率達到了93.9%。體外釋放實驗表明，該納米膠囊1 h 內釋放約25%的藥物，隨后在12 h 內持續釋放約70%的藥物。大鼠體內藥動學參數顯示，口服粉防己堿片劑和該納米膠囊后的藥時曲線下面積具有顯著性差異，分別為740.5、1 540.2 （μg·h）／L，該納米膠囊相對于粉防己堿片劑的口服生物利用度提高到208%，因此將粉防己堿制備磷脂復合物并負載于脂質納米膠囊可以提高粉防己堿的包封率，進而提高其口服生物利用度。自乳化給藥系統是由藥物、油相、表面活性劑或助表面活性劑組成的各向同性混合物［51］，遇體液后能夠在胃腸道蠕動作用下形成水包油型乳劑，在吸收部位高度分散，進而有效改善難溶性藥物的口服生物利用度［52］。Liu 等［53］以40% 油酸為油相，15%大豆磷脂酰膽堿和30%氫化蓖麻油為表面活性劑，15%聚乙二醇400 為助表面活性劑制備了一種粉防己堿自乳化給藥系統；液滴粒徑為（19.75±0.37） nm，Zeta 電位為（1.87±0.26） mV。其在不同介質中的溶出速度較粉防己堿片劑明顯提高。并且大鼠口服粉防己堿自乳化給藥系統的達峰時間（6.6 h） 相比粉防己堿片劑（3.8 h） 明顯提高，其峰值血藥濃度和藥時曲線下面積分別比粉防己堿片劑高137.8%、134.1%，相對生物利用度為粉防己堿片劑的2.33 倍。因此，所制備的粉防己堿自乳化給藥系統較粉防己堿片劑能夠進一步改善粉防己堿的溶出度和口服生物利用度，其藥理作用還需進一步研究。

6 結語與展望

目前已上市的粉防己堿相關制劑為片劑和注射劑，市場上批準的粉防己堿治療相關適應證為關節痛、神經痛、肺癌、單純矽肺（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）。近年來，隨著對粉防己堿藥理作用和機制的深入研究，其對結腸癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌等多種癌癥和肺纖維化、創傷后應激障礙、白內障、青光眼等疾病均表現出顯著藥理活性。然而，粉防己堿依然存在難溶于水、生物利用度低、半衰期短、靶向性弱等問題。因此，對粉防己堿新劑型的深入研究和開發具有重要的意義。

針對不同的疾病特點，國內外學者開發出各種粉防己堿新劑型，不同程度的改善了粉防己堿的水溶性、生物利用度和半衰期，同時延長了藥物在體內的循環時間。抗腫瘤藥物遞送系統的制備主要針對提高藥物的靶向性。納米靶向遞送系統被認為是搭載抗癌藥的最適宜劑型［54］，能夠利用自身材料的特點增加粉防己堿水溶性的同時使藥物濃集于靶器官、靶組織、靶細胞［55］，從而降低其在正常組織的分布，實現腫瘤的精準治療；制備粉防己堿共載制劑，能夠使粉防己堿與其他藥物協同增強抗腫瘤作用，還能夠通過抑制癌細胞P-gp 糖蛋白的表達從而逆轉腫瘤多藥耐藥性［56］。治療肺部疾病的藥物遞送系統。肺部吸收具有吸收面積大，降解酶少，肺泡通透性高，物質交換距離短等特征。相對于已上市的粉防己堿片劑，制備肺部給藥的粉防己堿氣霧劑，能將藥物直接遞送至肺部，減少蛋白質、多肽等大分子類藥物的降解，使粉防己堿透過肺泡表面被快速吸收入血的同時保持其生物活性［57］；并且相對于粉防己堿注射劑，氣霧劑有更好的患者依從性，同時能夠通過降低藥物的給藥劑量，減少藥物在全身分布導致的不良反應。由于血腦屏障的存在，幾乎大部分治療腦部疾病的藥物不能穿過血腦屏障進入中樞系統發揮療效，而鼻腦通路已被證實能夠治療部分神經退行性疾病［58］，制備粉防己堿鼻用凝膠劑用于治療腦部疾病較傳統片劑能夠繞開血腦屏障且避開胃腸道首過效應，提高藥物到達靶組織的濃度進而提高生物利用度。針對傳統眼用制劑存在角膜停留時間短，透過角膜吸收藥物有限的缺點，開發出角膜滯留時間長，眼表滲透性高且安全無刺激性的粉防己堿眼用納米制劑，能夠推動粉防己堿眼用制劑的臨床應用。此外，針對粉防己堿口服片劑存在的口服生物利用度低，藥品服用量較大的問題，制備粉防己堿脂質納米膠囊和粉防己堿自乳化給藥系統，能夠在提高粉防己堿口服生物利用度的同時最大程度的提高患者依從性，為臨床粉防己堿口服片劑的改進提供依據。

有關粉防己堿新型藥物遞送系統的研究均不同程度改善了粉防己堿水溶性、生物利用度，但仍有一些問題需要被關注，比如載藥量低、輔料用量大、材料在體內的蓄積及毒性作用、吸入給藥途徑會受到氣道黏液和肺表面活性劑的影響、鼻-腦靶向途徑入腦后藥物在腦內如何分布等。此外，目前對粉防己堿新劑型的研究仍處于細胞和動物模型的基礎研究階段，缺少臨床數據的支撐，因此后續研究可以在此基礎上進行更大規模更深入的研究，獲取更有說服力的數據，從而推動粉防己堿新劑型的臨床應用。