中藥治療慢性阻塞性肺疾病機制的研究進展*

賈蓓，何家琛，李佳瑋，劉志東

（1.天津中醫藥大學，現代中藥發現與制劑技術教育部工程中心，天津 301617；2.天津中醫藥大學，組分中藥國家重點實驗室，天津 301617）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種常見的以持續氣流受限為臨床特征的疾病，表現為慢性支氣管炎、肺實質病變、肺氣腫、大氣道炎癥和重塑等病理特征[1]。COPD 患病率高、致殘率高、病死率高，全球患病人數3.84 億人，每年死亡人數350 萬人，是世界死亡主要原因之一[2]。COPD 的發病誘因與肺部對有害顆粒或氣體的異常炎癥反應相關，吸煙是最主要的危險因素，COPD 與肺部對香煙煙霧等有害氣體的異常炎癥反應有關[3]。目前，治療COPD 常采用藥物治療的方式，如糖皮質激素類或支氣管擴張劑等，但其易出現耐藥性，不良反應（皮疹、心動過速、頭暈、代謝紊亂、精神障礙等）較多，僅緩解疾病癥狀，而不可預防疾病發展[4-5]。中藥在臨床治療COPD中發揮著越來越重要的作用[6]。研究發現，中藥在改善COPD 患者肺功能、臨床癥狀及生活質量方面均優于西藥，可顯著減少COPD 疾病的加重或復發，降低藥物對機體所造成的毒副作用[7-8]。本文從COPD的發病機制、中藥治療COPD 的藥理作用與治療機制進行歸納總結，對中藥資源開發成為活性明確、安全性好的COPD 藥物具有重要意義。

1 COPD 的發病機制

COPD 的發病主要由兩種因素影響：外界因素（吸煙、空氣污染、粉塵等刺激）與內部因素（遺傳因素等），其通過影響炎癥反應、氧化應激反應、細胞凋亡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氣道重塑等多種調節機制影響機體反應。見圖1。

圖1 COPD 的發病機制Fig.1 Pathogenesis of COPD

1.1 炎癥反應 COPD 是由氣道的重塑和肺實質性破壞所引起，氣管內存在大量的炎癥因子與炎性細胞浸潤，中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、樹突細胞等炎癥細胞參與炎癥反應釋放炎性介質，刺激肺細胞發生炎癥反應，破壞肺結構。巨噬細胞常出現于肺泡損傷部位，其數量與肺損傷嚴重程度呈相關性存在。香煙煙霧（CS）可激活巨噬細胞，釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉化生長因子-β（TGF-β）趨化因子（CXCL）、活性氧（ROS）等炎性介質[9]。TNF-α、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）等炎性因子的增加可促進核因子-κB（NF-κB）的有效激活，常釋放ROS，誘導炎癥因子向受損部分聚集，促進內皮細胞的過度增生并破壞其結構，引起嚴重的氣道炎癥與重塑[10]。同時，中性粒細胞可分泌多種絲氨酸蛋白酶，如中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）、基質金屬蛋白酶（MMPs）以及髓過氧化物酶（MPO）等將影響肺泡組織結構變化[11]。NE 是黏膜下腺體與杯狀細胞黏液分泌的一種刺激性較強的物質，刺激氣道內黏液的高度分泌，促進成纖維細胞的增殖，造成支氣管小氣道阻塞出現[12]。此外，T 淋巴細胞的增加促使CD4+與CD8+細胞數量的上調，且發現CD8+細胞是吸煙和氣道阻塞之間的連接紐帶[13]。

1.2 氧化應激反應 CS 中的大量氧化刺激物會直接影響到上皮細胞、巨噬細胞和水腫的基底膜等產生高水平的內源性ROS，促使氣道平滑肌顯著增加，激活巨噬細胞釋放多種趨化因子，誘導I 型肺細胞凋亡，從而導致肺氣腫[14]。產生過多的ROS 促使機體會啟動內源性的抗氧化機制抑制氧化應激反應，這也是COPD 的發病和進展中起著關鍵的驅動作用。核因子紅系2 相關因子（Nrf2）是細胞保護蛋白的關鍵調控因子，可通過調控Nrf2，促進血紅素加氧酶-1（HO-1）、超氧化物歧化酶（SOD）和髓過氧化物酶（MPO）等抗氧化劑提供一種內源性的生物防御，防止由ROS 引起的細胞或器官損傷[15]。ROS同樣可導致促炎性轉錄因子NF-κB 的激活、促進釋放TNF-α、TGF-β1、IL-1β 和IL-6 等炎性因子分泌增加，炎性因子的產生ROS 進一步激活NF-κB，形成惡性循環[16]。此外，氧化應激可激活磷脂酰肌酸3激酶（PI3K），導致組蛋白脫乙酰基酶2（HDAC2）的磷酸化和失活，導致COPD 患者出現皮質類固醇耐藥性[17]。

1.3 蛋白酶與抗蛋白酶失衡 COPD 是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和（或）肺氣腫。簡單來說，肺氣腫是由蛋白酶和抗蛋白酶的不平衡引起的，從而導致肺實質的破壞。蛋白酶可消化肺泡或彈性蛋白上的其他蛋白結構，如NE 和MMPs。抗蛋白酶主要是對抗蛋白酶的作用，如α1 抗胰蛋白酶（α1AT）、分泌型白細胞蛋白酶抑制劑（SLPI）和基質金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）[18]。ROS 的過度暴露引起內源性抗蛋白酶失活，引發急性肺部反應激活巨噬細胞，促進中性粒細胞流入肺部。NE 是通過降解細胞外基質（ECM）對肺組織造成破壞，其同時誘導內皮細胞釋放IL-6、IL-8、TGF-β 等多種炎性介質，反向促進中性粒細胞的釋放[19]。此外，MMPs 可清除ECM 中所有結構。其中，MMP-2、MMP-8 和MMP-9均可破壞肺泡結構并激活機體免疫反應。同時，研究發現MMP-12 基因敲除小鼠可以免受CS 引起的肺氣腫[20]。

1.4 細胞凋亡 細胞凋亡是指細胞對環境發出的生理或病理刺激信號，常見的凋亡基因包括腫瘤壞死因子（如Fas 配體、TNF-α）、B 淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶（Caspase）和腫瘤抑制基因P53。在COPD 模型中常發現肺泡上皮細胞與內皮細胞均發生增殖，血管內皮生長因子（VEGF）是內皮細胞存活的主要調控因子之一，VEGF 表達的增加可減少肺血管內皮細胞凋亡[21]。研究發現，Smad3 基因敲除小鼠暴露于CS后，VEGF 的表達降低，從而加速肺氣腫和COPD 的發展[22]。口服N-乙酰半胱氨酸可通過部分增加VEGF 分泌和蛋白表達來減少肺氣腫和CS 誘導的肺泡間隔細胞凋亡[23]。研究表明，對小鼠氣管進行給藥Caspase3 后，增多的促凋亡蛋白表達，肺泡上皮細胞發生凋亡，肺泡灌洗液中彈性蛋白酶活性增高，小鼠最終發生肺氣腫，而Caspase 抑制劑可以阻止肺間隔細胞的凋亡和肺氣腫的進展[24]。

1.5 氣道重塑 氣流阻塞是COPD 疾病的主要特征，其主要是受到炎癥反應、ECM 沉積和上皮間質轉化（EMT）所造成的支氣管小氣道重塑。當有害物質刺激氣管時，氣管釋放TNF-α、IL-8、CXC 等趨化因子發生炎性細胞浸潤，同時上調MMP-2、MMP-9、MMP-12 等蛋白酶表達，參與氣道的炎癥反應與重塑[10]。同時，ECM 的合成與降解的失衡將會引起氣道結構的異常、肺實質等生理變化，是氣流阻塞的主要原因之一。MMPs/TIMPs 的失衡致使ECM 的降解增加，肺組織與彈性纖維遭到破壞從而參與氣管的重塑[25]。此外，TGF-β 是構建EMT 主要誘導細胞因子，可通過激活Smad 信號通路，上調上皮間質轉化（EMT）相關轉錄因子。其引起連接蛋白和上皮細胞標志物表達的降低，增加N-鈣黏蛋白（N-CAM）、α-平滑肌蛋白（α-SMA）、MMP-9 等間質細胞標志物的表達，促進EMT 的形成與發展[26]。

2 中藥化學成分治療COPD 的研究

2.1 黃酮類化合物 黃酮類化合物多以苷類形式廣泛的存在于植物中，具有較好的抗炎、抗氧化、抗病毒、抗衰老等藥理作用，在治療COPD、肺纖維、急性肺炎等肺部疾病具有較好的應用[27]。研究發現，黃芩苷在CS 誘導的大鼠模型中可以通過HDAC2/NF-κB/PAI-1 信號通路抑制炎癥的表達，HBE 細胞模型也可抑制CSE 暴露所釋放的TNF-α 和IL-1β表達[28]。HU 等[29]研究發現淫羊藿苷顯著增加抗炎性因子IL-10 的蛋白量，同時降低促炎性因子IL-8、TNF-α，減少細胞基質構建所需要的MMP-9/TIMP1水平，從而緩解ROS 的釋放。同時，發現淫羊藿苷可調節糖皮質激素耐藥性相關因子HADC2、Nrf2 和NF-κB 的表達，其可能通過改善糖皮質激素耐藥性及氧化作用，從而提高COPD 的治療療效。Yang等[30]研究發現，持續暴露于CS 可以顯著增加氧化應激、促炎因子釋放、杯狀細胞增生、黏蛋白5ac（Muc5ac）mRNA 和蛋白表達、表皮生長因子（EGFR）磷酸化和NF-κΒ 通路激活，其大鼠肺組織通常伴有支氣管周圍炎性細胞浸潤、杯狀細胞增生及抗氧化應激標記物的減少。此外，在NCIH292 細胞和大鼠模型中，槲皮素可能通過抑制EGFR 的酪氨酸磷酸化和NF-κΒ 通路的激活來減少Muc5ac 表達，從而阻斷氧化應激、炎癥反應對氣道的影響。

Yu 等[31]研究發現異甘草素可減少炎癥細胞的浸潤和炎性細胞的產生，逆轉CS 誘導的肺病理性損傷，降低肺組織中總細胞、中性粒細胞和巨噬細胞的數量，通過劑量依賴性的上調Nrf2 和減少NF-κB信號通路的表達抑制CS 誘導的COPD。Li 等[32]研究發現紫花牡荊素可調節NF-κB 和iNOS 通路，減少TNF-α、IL-1β 和IL-6 等促炎性因子表達，通過抑制氧化應激和炎癥來保護COPD 模型損傷。Zhang等[33]在治療LPS/CS 誘導的水通道蛋白1（AQP1）缺陷小鼠時發現，柚皮苷可減少血液中淋巴細胞、中性粒細胞、血小板計數和MDA 的數量，上調肺組織中的AQP1，減輕LPS/CS 誘導的氣道炎癥和肺高通透性。

2.2 萜類化合物 萜類化合物是指具有（C5H8）n通式以及其含氧衍生物（如醇、醛、酮、羧酸、酯等），具有抗炎、抗過敏、抗病毒、祛痰止咳、祛風發汗等多種藥理作用。Zhou 等[34]研究發現，黃芪甲苷可通過抑制JAK3/STAT3/NF-κB 通路的相關蛋白表達，降低促炎癥因子TNF-α、IL-6 和IL-1β 的水平，提高SOD 和減少MDA 活性，改善肺組織的病理性損傷。Zhang 等[35]在研究中發現穿心蓮內酯可以通過調節SIRT1/ERK 信號通路來影響巨噬細胞，增加SIRT1 的轉錄，減少p-ERK 磷酸化水平，從而降低促炎性因子（即TNF-α 和IL-1β）、SOD、GSH/GSSG、HO-1、MMP-9 和MMP-12 的等表達，從而改善線粒體功能和線粒體膜障礙、炎癥反應和氧化應激反應作用于COPD 的治療。研究發現，熊果酸可通過抑制UPR 信號通路，上調磷酸化需肌醇酶1（p-IRE1）與X-框結合蛋白1（XBP1）分子表達，降低磷酸化胰腺內質網激酶（P-PERK）、轉錄激活因子4（ATF4）和人內質網應激相關蛋白（CHOP）含量，控制下游凋亡通路，顯著改變CS 所導致的肺氣腫及氣道重塑病理特征[36]。Pan 等[37]研究發現青蒿琥酯治療以劑量依賴的方式抑制CS 誘導的氣道炎癥和氧化應激，上調氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR-γ）表達，通過siRNA 轉染下調PPAR-γ，激活TGF-β1/Smad2/3 信號通路，抑制α-SMA 和細胞周期蛋白D1 的表達來減少氣道重構。

Dianat 等[38]研究發現藏花素對CS 介導的氧化應激、炎癥過程、Nrf2 修飾和大鼠心功能損傷的保護作用，可顯著降低炎癥參數，調節Nrf2 介導的HO-1、PKC、PI3K 和MAPK 基因表達的激活，改善肺損傷導致的心電圖和血流動力學參數心臟異常。研究發現，雷公藤紅素可抑制Ednrb/Kng1 信號通路，降低炎癥細胞因子IL-8、TNF-α 和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）含量，增加氧化應激因子SOD 和CAT 活性，減少小鼠肺損傷和Beas-2B 細胞的凋亡[39]。近年來，肺部吸入制劑在治療肺部疾病中的應用廣泛[40]。另有研究發現桉樹醇經肺部吸入后，可通過降低NF-κB 炎癥表達和氧化還原標志物（MDA）水平，增加SOD 活性，提高彈性蛋白和TIMP-1 蛋白表達，減少NE 水平，調節蛋白酶/抗蛋白酶比率，從而促進細支氣管周圍區域的膠原沉積恢復和肺泡形成，改善CS 對肺組織的刺激[41]。

2.3 酚類化合物 酚類化合物常指含有酚的化合物，其羥基具有高反應性和吞噬自由基的能力，自身具有較好的抗氧化活性[42]。Yuan 等[43]研究發現，姜黃素可通過抑制NF-κB 激活，減少BLAF 中的中性粒細胞、淋巴細胞及炎癥的浸潤，抑制IκBα 和COX-2 蛋白表達，減輕氣道炎癥和氣道重塑，對支氣管上皮細胞介導的進行性氣道重塑和炎癥反應有預防作用。研究發現，白藜蘆醇可通過激活SIRTl和PPARγ 共激活因子-1α（PGC-1α）對調節氧化應激和炎癥的影響，其可減少MDA 活性，增加SOD 活性，降低血清中IL-6 和IL-8 的水平，實現炎癥減輕和肺小氣道重建的治療作用[44]。同時，在豬胰腺彈性蛋白酶（PPE）誘導的COPD 大鼠模型中，沒食子酸可通過調控NF-κB 與Nrf2 信號通路，減少MDA 表達，增加SOD、HO-1、GSH、CAT 等氧化應激指標，保護肺免受彈性蛋白酶誘導的肺氣腫的影響[45]。此外，顏貴明等[46]研究發現丹皮酚可降低MDA、IL-8、TNF-α、層黏連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原、羥脯氨酸（Hyp）的表達，上調GSH、SOD 的含量，通過抑制炎癥反應和氧化應激反應，改善氣道上皮細胞重塑。

2.4 醌類 醌類化合物是中藥中一類具有醌式結構的化學成分，具有抗癌、抗病毒、解痙平喘等藥理作用[47]。Wu 等[48]在實驗中發現大黃酚可減少凋亡標志物、Caspase3 的表達，抑制CYP1A1 表達，降低磷酸化胰腺內質網激酶（pPERK）、轉錄激活因子4（ATF4）和轉錄激活因子6（ATF6）表達，通過抑制細胞凋亡、氧化應激及內質網應激等達到治療COPD的效果。研究發現，乙酰紫草素[49]具有較好的抗氧化和抗炎作用，其可減輕煙霧誘導的肺病理改變、TNF-α、IL-1β、IL-6 和MCP-1 的產生，促進Nur77介導的COX-2 在巨噬細胞中的表達發揮抗炎作用。同時，其可通過提高巨噬細胞的細胞核內Nrf2 積累，降低GSH 和增加SOD、CAT 等部分抗氧化分子的表達來抑郁氧化應激反應，發揮抗氧化作用。此外，研究發現丹參在治療肺部疾病時具有改善微循環、抗氧化、抗炎、抑制膠原蛋白（COL）的產生等作用[50]。在體內外COPD 模型中，實驗發現丹參酮ⅡA可通過降低ERK1/2 和NF-κB 的激活，減少總細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞總數、IL-6 和IL-8 的釋放，改善小鼠的肺部炎癥反應、黏液分泌過多和肺功能下降[51]。

2.5 生物堿 生物堿是含氮有機化合物，有顯著的生物學活性，是中草藥中的有效成分。Yu 等[52]研究發現苦參堿可引起中性粒細胞凋亡，顯著抑制CS誘導小鼠BALF 的中性粒細胞增多和中性粒細胞彈性蛋白酶的活性。同時，增加巨噬細胞的標記物MMP-12 mRNA 表達，減少炎癥介質釋放。同時，研究發現黃連素可抑制IL-1β、IL-6 和TNF-α 基因的表達，降低細胞總ROS 和相關基因（Gpx2、Nqo1）的激活，減少p213 基因/蛋白的表達[53]。提示從抗炎、抗氧化和抗衰老活性方面治療慢性肺部疾病可能具有一定前景。

2.6 其他 皂苷類、三萜類等其他多種類型化合物，具有祛痰止咳、祛風濕、抗炎、抗菌等廣泛功效。Chen 等[54]研究發現柴胡皂苷a 可通過調節NF-κB/Nrf2/HO-1 信號通路，抑制NF-κB 的激活，并上調Nrf2 和HO-1 的表達，減少炎癥細胞浸潤、NO、TNF-α和IL-1β 的產生，緩解MPO 和MDA 的釋放，從而治療CS 誘導的肺部炎癥。Gao 等[55]研究時同樣發現桔梗皂苷D 也可通過調節NF-κB/Nrf2/HO-1 信號通路，減少MDA 和NO 的產生，顯著減弱CS 誘導的肺病理改變、炎癥細胞浸潤以及TNF-α 和IL-1β的產生。小氣道纖維化是伴隨慢性阻塞性肺疾病COPD 的一個關鍵病理過程。Guan 等[56]在研究中發現人參皂苷Rg1 可能通過抑制TGF-β1/Smad 信號通路，顯著降低TGF-βI、p-Smad2 和p-Smad3 的上調，減少α-SMA、Ⅰ型膠原和MMP-9 的表達，調節MMP-9 與TIMP-1 比率抑制CS 誘導的肺成纖維細胞和COPD 大鼠氣道纖維化。此外，研究發現紅景天苷可能通過調節MAPK/NF-κB 通路，抑制NF-κB和IκBα、p-ERK、p-JNK 和p-p38 的表達，增加SOD 表達，抑制血清和肺中促炎細胞因子的產生，從而有效改善COPD 的進展[57]。中藥化學成分治療COPD 總結表見OSID 標識碼。

3 中藥提取物治療COPD 的研究

中藥提取物是將中藥材進行加工與處理，利用不同提取技術提取其中有效成分，主要有效成分由糖類、蛋白質、油脂、有機酸、揮發油、生物堿、苷類等組成。中藥成分的多樣性決定其作用靶點、功效的多樣性。王玲玲等[58]在研究發現澤漆水提物可通過改善大鼠肺功能與肺組織病理變化，調節IL-12/STAT4、IL-4/STAT6 信號通路對COPD 模型大鼠發揮保護作用。李慧等[59]發現魚腥草提取物可有效改善COPD 急性加重期大鼠肺功能，可能通過抑制TLR4/NF-κB 信號通路發揮作用。研究表明，仙鶴草乙醇提取物可通過降低STAT3 信號通路的表達，上調Foxp3 水平，減少ROR-γt 的釋放，緩解Th17/Treg 的失衡[60]。葉向麗等[61]在對鼠曲草治療COPD大鼠氣道炎癥研究中發現，鼠曲草乙醇提取物可顯著降低大鼠肺組織中炎癥因子與低p-IκB、IKK 蛋白、NF-κB mRNA，以及相關蛋白相對表達量。唐艷芬等[62]在實驗中發現金蕎麥的不同提取物均可降低COPD 大鼠模型肺組織炎癥反應，改善肺組織的病理損傷。此外，陳劍波等[63]研究發現吉祥草水提物可通過改善小鼠肺功能，降低血清中IL-1β、IL-6、COX-2、PGE2 及MMP-9 的表達，有效治療COPD小鼠模型癥狀。見表1。

表1 中藥提取物治療COPD 的作用機制Tab.1 Mechanism of action of traditional Chinese medicine herbal extracts in COPD treatment

4 中成藥治療COPD 的研究

中成藥是在中醫藥理論的指導下，以中藥材為原料，按照規定處方與制劑工藝將其加工成一定劑型的中藥制品，如中藥顆粒劑、中藥膠囊劑、中藥注射劑等。實驗發現，六味補氣膠囊可抑制JNK、c-JUN、c-FOS 的表達，降低IL-1β、TNF-α、NF-κB 的釋放，增加IκBα 蛋白表達，其可能通過靶向多種免疫細胞亞群發揮免疫調節作用[64]。董克州等[65]研究發現河車蟲草膠囊可改善COPD 模型所出現的纖毛紊亂、肺泡上皮細胞變形、肺泡腔內碎片以及內質網線粒體腫脹等病理特征。施靜等[66]在研究中發現疏風解毒膠囊可提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平及SOD、GSH-Px 的活性，降低CD8+、TNF-α、hs-CRP、MDA 的表達，達到緩解COPD 模型中所出現的肺損傷與肺功能障礙現象。郝英等[67]在研究發現參蛤益肺膠囊可通過調節TGF-β1/Smads 信號通路達到減輕氣道重塑、緩解COPD 疾病發展的藥效。Yang 等[68]研究證實肺康顆粒可通過調控TLR2/4 與NF-κB 信號通路，改善肺功能和預防肺部炎癥問題。同時，陳曄等[69]研究發現溫腎益氣顆可通過調節PI3K/AKT/mTOR 信號通路，抑制肺組織中增殖細胞核抗原（PCNA）的表達，改善模型大鼠氣道重塑癥狀。Liu 等[70]研究發現參附注射液可通過抑制高遷移率族蛋白B1（HMGB1），增加toll 樣受體（TLR4）和IκB-α 的產生，減少P65、P50 和TNF-α 的表達，降低促炎細胞因子的分泌，從而防止細胞因子風暴的產生和肺組織的損傷。研究發現，痰熱清注射液可通過調控PI3K/AKT 通路，降低TNF-α、IL-8、IL-1β、中性粒細胞水平，上調IL-4、淋巴細胞、單核細胞水平，顯著改善COPD 模型肺組織中的纖毛結構、黏液分泌及炎癥反應[71]。此外，黃純美等[72]在研究中發現喘可治注射液可通過增加STAT6 蛋白表達量和降低STAT4 的表達量，影響其相應的L-12/STAT4 和IL-4/STAT 6 信號通路，降低Th1 極化，改善Thl/Th2 失衡。見表2。

表2 中成藥治療COPD 的作用機制Tab.2 Mechanism of action of traditional Chinese medicine patent prescription in COPD treatment

5 結論

COPD 是一種持續性、慢性且不可治愈的肺部疾病，其具有氣流阻塞的病理特征，進而可發展為肺部心臟病或呼吸衰竭等嚴重疾病。傳統中藥的成分組成豐富，對于治療COPD 的研究具有重要意義。在中藥治療COPD 的研究中，其通過調節NF-κB、PI3K/Akt、SIRT1/ERK、TGF-β1/Smad、Nrf2/HO-1 等信號通路，抑制炎癥反應、氧化應激反應、細胞凋亡，逆轉糖皮質激素類藥物的耐藥性，改善蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氣道重塑達到治療COPD 的效果。研究證實中藥對COPD 均具有較好的治療作用，但對中藥活性成分的提取與純化是1 項復雜的過程，且缺乏對中藥活性成分或組分配伍中是否具有多通路、多靶點機制的探究。基于中醫辨證論治理論，應用現代分子生物技術對中藥活性成分或組分配伍的藥理活性及作用機制進行探索，為開發活性明確、安全性好、成藥率高的COPD 藥物具有重要意義。