不同劑量艾司氯胺酮靜注對于剖宮產產婦術后抑郁影響的研究

商 燕,李思遠,鄭 琴,米婷婷,梁 靜,王彬榮

(西安國際醫學中心醫院麻醉手術中心,陜西 西安 710100)

抑郁癥影響民眾的身心健康,甚至導致自殺傾向,對于患者家庭及社會造成嚴重的不良影響。孕產婦是產后抑郁(postpartum depression,PPD)的高發人群,而剖宮產被認為是導致抑郁癥的高危因素之一[1]。因此,預防和降低產婦尤其是剖宮產產婦PPD的發生發展具有重大的臨床意義。氯胺酮是臨床常用的一種靜脈麻醉藥,是由兩種旋光異構體——左氯胺酮[(R)-ketamine]和右氯胺酮[(S)-ketamine]等量混合而成的消旋混合物,而艾司氯胺酮是氯胺酮中分離出的右旋異構體。2020年,艾司氯胺酮鼻噴霧獲批用于治療具有自殺傾向的抑郁癥患者,并取得了良好的效果[2]。考慮到小劑量氯胺酮可以幫助改善術后鎮痛[3],我們認為如果將小劑量艾司氯胺酮用于剖宮產產婦術后靜脈自控鎮痛(patient-controlled intravenous analgesia,PCIA),一方面可以幫助改善術后鎮痛效果,另一方面可以預防抑郁情緒。梁思敏等[3]通過回顧性研究發現,剖宮產產婦術后小劑量靜脈注射氯胺酮,可減輕產后疼痛與應激反應,預防產后認知功能障礙與產后抑郁。Han等[4]在一項前瞻性研究中也證實,將艾司氯胺酮作為PCIA的輔助藥物,可以降低剖宮產患者術后14天抑郁癥的發生率,并改善術后鎮痛效果。然而,利用艾司氯胺酮靜脈注射預防產婦術后抑郁情緒目前仍缺乏高質量的臨床研究。本研究擬通過前瞻性、隨機、雙盲、對照研究,比較靜脈注射不同劑量艾司氯胺酮對剖宮產產婦術后抑郁評分的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年4月至11月于西安國際醫學中心醫院行剖宮產手術的156例患者為研究對象。納入標準:①擬在椎管內麻醉下擇期行剖宮產手術患者;②年齡20～50歲;③妊娠>28周;④美國麻醉醫師學會(American Society of Anesthesiologist,ASA)分級Ⅱ級;⑤接受術后PCIA治療。排除標準:①拒絕參加本研究;②術前有抑郁病史、睡眠紊亂史;③伴有嚴重心腦血管疾病、嚴重肝腎功能異常等重要臟器功能衰竭;④阿片類、鎮靜催眠類、精神類藥品過敏或有該類藥物濫用史;⑤溝通障礙或神志障礙;⑥研究者認為不適宜參加此項臨床研究。剔除標準:①中途改變麻醉和手術方案;②術中出現嚴重手術及麻醉并發癥;③術后需要繼續ICU支持治療;④無法配合研究;⑤數據丟失。本研究經過西安國際醫學中心醫院倫理委員會的批準(倫理號:第2022069號)。每位產婦和家屬均同意參加試驗并且簽署知情同意書。

1.2 盲法與分組

該研究為隨機、雙盲、對照、單中心臨床研究。試驗開始前,一名獨立的統計學專業人員利用SAS軟件(版本9.2,SAS有限公司,美國)按照1∶1∶1比例生成隨機數字表。手術當日,負責該手術的主管麻醉醫師根據隨機數字表將產婦分配于A組、B組和C組,并單獨配置各組所使用的干預藥物。三組產婦所使用的干預藥物外觀和體積相同,并統一標記為干預藥物。數據采集人員、隨訪人員、數據分析人員、患者及患者家屬對于患者入組情況、所使用的藥物不了解。緊急情況下,患者分組情況可以揭盲,研究即刻終止并記錄在案。

1.3 干預措施

產婦入手術室后常規給予面罩吸氧(5L/min),心電監測,開放上肢外周靜脈并靜脈滴注20mL/kg醋酸鈉林格注射液(湖北多瑞藥業有限公司,國藥準字H20163331)。選擇L3～L4或L2～L3間隙,左側臥位下正中入路進行腰硬聯合穿刺。硬膜外穿刺成功后,置入腰麻針進行蛛網膜下腔穿刺;回抽有腦脊液后緩慢推注用10%葡萄糖溶液稀釋的0.5%羅哌卡因(AstraZeneca AB)3mL;拔除腰麻針,向頭端置入硬膜外導管3cm,妥善固定硬膜外導管。產婦取仰臥位,同時左傾15°～30°預防出現仰臥位低血壓綜合征。待麻醉平面達T6～T8水平開始手術。使用血管活性藥物去氧腎上腺素或者麻黃堿維持血流動力學平穩。

新生兒娩出后斷開臍帶即刻,靜脈注射干預藥物。①A組:艾司氯胺酮(江蘇恒瑞有限公司,生產批號:201022BL)0.125mg/kg(生理鹽水稀釋至10mL,3min輸注完畢);②B組:艾司氯胺酮0.25mg/kg(生理鹽水稀釋至10mL,3min輸注完畢);③C組:生理鹽水10mL,3min輸注完畢。

手術結束后,主管麻醉醫師連接PCIA泵。三組PCIA泵配方均為:舒芬太尼1.5μg/kg+納布啡0.5mg/kg+帕洛諾司瓊0.5mg,加生理鹽水配置至100mL;PCIA背景劑量均為2mL/h,按壓劑量0.5mL/次,鎖定時間15min。指導產婦利用數字疼痛評分(Numeric Rating Scale,NRS)進行術后鎮痛治療。若NRS>3分,按壓鎮痛泵1次;若1h內連續按壓4次NRS仍然大于3分,則需要聯系主管麻醉醫師。必要時可進行補救鎮痛,具體方案由主管麻醉醫師決定,并記錄在案。

1.4 研究結局和指標

主要研究結局為小劑量艾司氯胺酮對于產婦抑郁評分的影響。主要觀察指標:與術前相比,產婦術后3天、5天、7天、14天、30天和42天愛丁堡產后抑郁量表評分(Edinburgh Postnatal Depression Scale,EPDS)下降率。次要觀察指標:①匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)評分;②術后4h、術后12h、術后24h和48h PCA按壓次數、NRS評分;③不良反應發生情況。隨訪人員經過心理科醫生專業培訓,已熟練掌握EPDS和PSQI評分。若產婦EPDS評分>14分,則需要心理科醫生進行會診,明確是否發生PPD。

1.5 樣本量計算

本研究的主要觀察指標為術后相對于術前EPDS評分下降率。根據預實驗的結果,設定α為0.05(雙側),把握度=0.80,三組患者人數比例為1∶1∶1,利用在線軟件(https://www.cnstat.org/samplesize/)計算出每組需要的病例數。采用計算所得最大病例數作為該研究的樣本量,三組各需要52例。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料比較

三組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 三組產婦一般情況比較

2.2 三組產婦愛丁堡產后抑郁量表評分比較

三組產婦術前和術后EPDS評分均無大于14分者。與術前1天相比,A組和B組產婦術后5天、7天、14天、30天和42天EPDS評分均顯著下降(F值分別為15.63、25.28,P<0.05);C組產婦術后14天、30天和42天EPDS評分均顯著下降(F=31.99,P<0.05);無論是術前還是術后,三組產婦EPDS評分在同一時點比較無顯著性差異(P>0.05)。另外,A組和B組產婦術后3天、5天、7天的EPDS評分下降率高于C組(F值分別為10.75、11.84、19.56,P<0.05);術后30天和42天,B組產婦EPDS評分下降率高于A組(F值分別為3.64、17.13,P<0.05),見表2。

表2 三組產婦不同時間點愛丁堡產后抑郁評分及下降率比較

2.3 三組產婦匹茲堡睡眠質量指數評分比較

三組產婦術后14天、30天和42天PSQI評分較術前相比均顯著降低(F值分別為22.94、14.29、14.03,P<0.05);B組產婦術后3天和5天PSQI評分較C組產婦顯著降低,但A組與C組產婦術后PSQI評分無顯著差異(F值分別為6.08、4.44,P<0.05),見表3。

表3 三組產婦匹茲堡睡眠量表評分比較

2.4 三組產婦術后鎮痛情況比較

三組產婦均無鎮痛不足、需要補救鎮痛的情況出現。術后4h、12h、24h和48h三組產婦NRS評分和PCIA按壓次數均無顯著性差異(P>0.05),見表4。

表4 三組產婦術后NRS評分和PCIA按壓次數比較

2.5 三組產婦不良反應發生情況比較

給予干預措施后,三組產婦惡心嘔吐、面部潮紅、視力模糊、頭暈、精神障礙和嗜睡發生率存在顯著差異,其中B組發生率最高(χ2值介于6.12～21.94之間,P<0.05),但這六種不良反應在術后產婦返回病房后均未觀察到,見表5。

表5 三組產婦不良反應發生情況比較 [n(%)]

3 討論

3.1 艾司氯胺酮劑量選擇依據

大量臨床研究已經證實,小劑量氯胺酮可以有效降低剖宮產產婦PPD的發生[5]。盡管最新的研究證實,圍術期靜脈注射小劑量艾司氯胺酮也具有相似的抗PPD作用[4-6],然而其所使用的劑量往往集中于0.5mg/kg,對于艾司氯胺酮預防PPD的最小適宜劑量缺乏相關研究。因此,本研究的主要目的是探索不同劑量艾司氯胺酮對于剖宮產產婦PPD的預防作用。在本研究中,我們在胎兒娩出斷開臍帶后即刻,靜脈注射小劑量艾司氯胺酮,從而避免了其對胎兒的影響。薈萃分析顯示,靜脈注射氯胺酮預防PPD的最小有效劑量是0.5mg/kg[5]。考慮到氯胺酮主要是通過阻斷NMDA受體發揮抑抗郁作用[7],而作為氯胺酮的純右旋異構體,艾司氯胺酮與NMDA受體的親和力是氯胺酮的2倍[8],且副作用發生率更低[9]。因此,本研究選擇了0.25mg/kg以及更小的0.125mg/kg兩種劑量,探索艾司氯胺酮是否可以發揮預防剖宮產產婦PPD的作用。

3.2 艾司氯胺酮對于產婦術后EPDS評分的影響

關于PPD在中國的發生情況缺乏系統的流行病學調查數據。但既往抽樣研究提示其發生率超過8%。在本研究中,我們未發現EPDS評分大于14分者,說明三組產婦均未發生PPD,這可能與我們的樣本量較小,以及艾司氯胺酮的應用有關。

與術前相比,三組產婦術后14天、30天和42天EPDS評分均有顯著下降,且三組之間同一時點比較無顯著差異,提示術后兩周及更長時間點EPDS評分下降與圍術期是否使用艾司氯胺酮無關。我們推測,產婦術后14天及其以后時點EPDS評分下降可能與其他因素如產婦手術切口愈合,并開始適應新生兒哺乳有關。與術前相比,生理鹽水組(C組)產婦術后3天、5天和7天EPDS評分較術前無顯著變化;然而,A組(0.125mg/kg)和B組(0.25mg/kg)產婦接受艾司氯胺酮靜脈注射后,術后5天和7天EPDS評分較術前顯著降低,說明這兩個劑量艾司氯胺酮均可以改善產婦術后5天和7天的抑郁情緒。有意思的是,盡管三組產婦術后3天EPDS評分沒有顯著性差異,但A組和B組產婦術后3天EPDS評分下降率較C組顯著升高;與EPDS評分結果類似,A組和B組產婦術后5天、7天EPDS評分下降率較C組也顯著升高。這些結果一方面說明,相對于EPDS評分絕對值,EPDS評分下降率靈敏度更高;另一方面也說明,圍術期單次靜脈注射0.125mg/kg和0.25mg/kg艾司氯胺酮均可以幫助降低剖宮產產婦術后一周內抑郁情緒評分,從而預防PPD的發生,這與既往研究一致[5]。例如,薈萃分析顯示圍術期靜脈注射氯胺酮可以預防剖宮產術后一周內PPD的發生,但對于遠期PPD則無作用[5]。值得注意的是,盡管B組產婦術后5天(45.05% vs.31.27%)和7天EPSD評分下降率(52.80% vs.42.20%)高于A組,但統計學分析無顯著差異,這可能與樣本量較小有關。

3.3 艾司氯胺酮對于其他觀察指標的影響

PSQI評分是一項廣泛用于臨床的睡眠質量評價工具。PSQI 0～5分表明患者睡眠質量很好,6～10分說明睡眠質量還行,11～15分患者睡眠質量一般,16～21分睡眠質量很差。在本研究中,大多數產婦術前1天PSQI評分均大于5分,而產后PSQI逐步下降,提示產后產婦睡眠質量逐步提高。術后14天、30天和42天時,三組產婦PSQI評分較術前有顯著降低,其變化趨勢與EPDS評分一致,說明改善睡眠質量與降低抑郁情緒之間可能存在相關性,這與既往的研究結果一致[10]。值得注意的是,B組產婦術后3天和5天PSQI評分顯著低于C組,但A組和C組之間無顯著差異,說明相對于單次靜脈注射0.125mg/kg艾司氯胺酮而言,0.25mg/kg艾司氯胺酮能夠更好地幫助改善產婦術后睡眠質量。

三組產婦術后NRS評分和PCIA按壓次數比較無顯著差異,說明兩種劑量艾司氯胺酮均不會對術后鎮痛效果產生顯著影響,這與既往的研究結果不符[4,6],分析可能與艾司氯胺酮給藥方式有關。在本研究中,艾司氯胺酮是在術中單次靜脈注射,并未作為輔助藥物加入PCIA泵中。而既往研究發現,將艾司氯胺酮作為輔助鎮痛藥物加入到PCIA泵中可以幫助改善術后鎮痛,降低NRS評分和阿片類藥物消耗量[4,11]。

3.4 艾司氯胺酮對于不良反應的影響

單次靜脈注射0.25mg/kg艾司氯胺酮后,惡心嘔吐、面部潮紅、視力模糊、頭暈和嗜睡的發生率明顯升高,這與艾司氯胺酮的不良反應相吻合。由于靜脈注射艾司氯胺酮的半衰期較短,因此這些不良反應均為一過性,在產婦返回病房后未出現,說明單次靜脈注射對于產婦返回病房后的術后康復不會產生不良影響。值得注意的是,單次靜脈注射0.125mg/kg艾司氯胺酮僅僅引起嗜睡,未增加其他不良反應,提示相對于0.25mg/kg艾司氯胺酮而言,單次靜脈注射0.125mg/kg艾司氯胺酮引起的不良反應更少。

3.5 本研究的不足

本研究樣本量有限,對于結果的分析可能存在抽樣誤差。未來需要進行大樣本量、多中心前瞻性研究,以進一步證實我們的結論。其次,本研究只觀察了0.125mg/kg和0.25mg/kg艾司氯胺酮對于產婦PPD的影響。更小的劑量是否依舊會改善產婦EPDS評分值得進一步研究。

綜上所述,術中靜脈單次注射0.125mg/kg和0.25mg/kg艾司氯胺酮,均可以改善產婦術后EPDS評分,預防PPD發生。0.25mg/kg艾司氯胺酮可以更好地幫助改善產婦術后睡眠質量,但也增加了艾司氯胺酮引起的副作用。