中醫藥防治糖尿病周圍神經病變臨床試驗注冊現況分析及評價*

張穎，王東軍，賈洪偉，祖立斌，徐玲，王泓午

（1.唐山市豐南區中醫醫院內二科，唐山 063300；2.華北理工大學中醫學院，唐山 063210；3.河北省中西醫結合防治糖尿病及并發癥重點實驗室，唐山 063210；4.唐山市中藥藥理重點實驗室，唐山 063210；5.天津中醫藥大學公共衛生與健康科學學院，天津 301617；6.唐山市中醫醫院內分泌二科，唐山 063000；7.唐山市中醫醫院老年病科，唐山 063000）

糖尿病周圍神經病變（DPN）是指糖尿病患者出現周圍神經功能障礙，以肢體遠端感覺、運動障礙為特點，主要臨床表現為肢體麻木、肢體發熱、蟻行感、肌肉萎縮、腱反射減弱或消失等，重則出現下肢潰瘍[1]。研究表明新發2 型糖尿病患者DPN 發病率約10%～15%，糖尿病病程10 年以上患者DPN 發病率高達50%以上[2]。

DPN 為中醫“痹證”“不仁”“麻木”“消渴病筋痹”范疇，病因與消渴病日久，肝腎不足，氣血兩虛，絡脈瘀滯，筋脈失養有關。近年來，DPN 發病率、致殘率逐年遞增，中醫藥能改善臨床癥狀，提高生活質量，延緩DPN 病變進程，對于防治DPN 發揮重要作用[3]。臨床試驗注冊能夠追溯臨床試驗結果，促進試驗信息公開透明，保護受試者倫理責任，提高臨床研究科學性、真實性，有利于合理使用衛生資源及保障國民健康[4]。2004 年國際醫學期刊委員會制定了臨床試驗注冊登記制度[5-6]。臨床試驗注冊是進行方法質量更高的臨床試驗研究的重要基石。本研究以國際臨床注冊平臺（WHO ICTRP）注冊的中醫藥防治DPN 臨床試驗為研究及評價對象，以期明確中醫藥防治DPN 臨床試驗注冊現狀，為進一步開展中醫藥防治DPN 臨床試驗提供思路。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 中文檢索詞包括“糖尿病周圍神經病變”“中醫藥”；英文檢索詞包括“Diabetic peripheral neuropathy”“ Chinese medicine”“Traditional Chinese medicine”“Chinese herbal medicine”；以中英文檢索詞分別檢索中國臨床試驗注冊中心及國際臨床試驗注冊中心數據庫官網刊載的中醫藥防治DPN 臨床試驗。檢索時間限制為建庫至2022 年8 月31 日。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 WHO ICTRP 平臺注冊的中醫藥防治DPN 臨床試驗（預注冊/補注冊的臨床試驗、含完成/未完成的臨床試驗），且中醫藥防治DPN 臨床試驗相關注冊信息完整，試驗方法資料齊全，試驗信息無重復。

1.2.2 研究對象 DPN 患者，性別、年齡、民族、國籍、人種等不限。

1.2.3 干預措施 主要干預措施為湯劑、顆粒劑、中藥注射液、中成藥、針灸、傳統功法等。

1.3 排除標準 1）重復注冊者。2）與DPN 不相關者。3）已撤銷注冊者。4）無法獲取完整注冊信息者。5）干預措施未涉及中醫藥。

1.4 文獻篩選與資料提取 2 名研究者獨立完成DPN 中醫藥臨床試驗注冊信息提取，并交叉核對，出現分歧時通過電話、郵箱等向注冊者獲取信息，并與第三方協商。通過閱讀題目排除不相關試驗，進一步閱讀DPN 中醫藥臨床試驗注冊信息，確定是否納入。采用Excel 錄入整理數據。資料提取：1）試驗基本信息：標題、注冊號、注冊時間、注冊狀態、單位地區、招募情況等。2）研究內容：試驗設計、研究類型、隨機化、盲法、樣本量等。3）數據管理委員會設置、倫理委員會批準情況、經費資助來源、采集人體標本類別及去向等。

1.5 統計分析 應用SPSS26.0 軟件對納入的DPN中醫藥臨床試驗數據統計分析，定性資料采用頻數、頻率、構成比進行描述分析。

2 結果

2.1 試驗篩選流程及結果 通過臨床試驗注冊平臺共檢索到42 個DPN 中醫藥臨床試驗。通過文題查重并根據納排標準最終納入26 項臨床試驗。中醫藥防治DPN 臨床試驗注冊基本情況見表1。

表1 中醫藥防治DPN 臨床試驗注冊基本情況Tab.1 Basic registration of clinical trials for the prevention and treatment of DPN in traditional Chinese medicine

2.2 DPN 中醫藥臨床試驗注冊時間分布 自WHO ICTRP 和ChiCTR 建立至2022 年8 月31 日，糖尿病周圍神經病變中醫藥臨床試驗注冊數量整體上呈上升趨勢，2021 年中醫藥防治DPN 臨床試驗注冊數量最多達9 項。最早的DPN 中醫藥臨床試驗為2009 年廣東省中醫院申請注冊的“糖尿病周圍神經病變臨床路徑建立與評價的示范性研究”（注冊號：ChiCTR-ONRC-09000474）。

2.3 DPN 中醫藥臨床試驗注冊地區及機構分析 26 項臨床試驗均為中國注冊，在中國實施。注冊單位分布全國10 省，涉及注冊機構20 家。分布最多3 個地區分別為上海市、北京市、廣東省，構成比分別為30.76%、19.23%、19.23%。上海中醫藥大學附屬龍華醫院注冊中醫藥防治DPN 臨床試驗4 項，其次為廣東省中醫院注冊3 項。見表2。

表2 中醫藥防治DPN 臨床試驗注冊地區分布及機構分布（排名前10）Tab.2 Regional distribution of clinical trial registration and institutional distribution of traditional Chinese medicine prevention and treatment of DPN（top10）

2.4 經費來源及倫理委員會批準情況 20 項中醫藥防治DPN 試驗報告了經費來源，構成比為76.92%。經費來源前3 名的依次為省級基金資助8 項（省科技廳基金、省自然基金、省衛生廳基金、省級高水平大學建設項目），院級科研基金資助6 項（院級科研培育計劃等），國家級科研基金資助2 項（國家自然科學基金、國家科技支撐計劃項目等），校級2 項（校級基金項目），企業資助2 項（如濟人藥業林州有限公司贊助基金）。獲得倫理委員會批準的臨床試驗26 項（100%）。

2.5 中醫藥防治DPN 臨床試驗注冊研究設計情況 26 項臨床試驗研究類型以干預性研究為主，共25 項，占總試驗的96.15%；觀察性研究1 項。研究設計方案共11 類，其中以隨機平行對照研究最多（84.06%），其次依次為單臂研究、病例對照研究、非隨機對照研究、橫斷面調查研究、隊列研究、單病例隨機對照研究、隨機交叉對照研究、析因設計、半隨機對照研究、回顧性研究。24 項試驗研究設計為隨機對照研究。對隨機方法進行統計，構成比最高的為計算機隨機法（69.23%），其次為中央隨機法2 項（7.69%）、簡單隨機法1 項（3.85%）、其他方法1 項（3.85%）。針對DPN 中醫藥臨床試驗盲法的使用情況進行統計，共2 項臨床試驗設計了盲法，構成比為7.70%；23 項研究未提及/未填寫盲法使用情況，構成比為88.45%。見表3。

表3 中醫藥防治DPN 臨床試驗注冊隨機方法和盲法應用情況Tab.3 Randomized methods and blinded application of clinical trials for the prevention and treatment of DPN in traditional Chinese medicine

2.6 中醫藥防治DPN 臨床試驗分期及樣本量 納入26 項研究中，排名前4 名臨床分期依次為預試驗（12，46.15%）、其他（7，26.93%）、Ⅳ期（3，11.54%），見表4。中醫藥防治DPN 臨床試驗總樣本量為3 854 例，13 項臨床試驗樣本量≤100 例，11 項樣本量為100～500 例，2 項臨床試驗樣本量＞500 例。廣東省中醫院注冊的1 項RCT “袋泡糖痹外洗方治療糖尿病周圍神經病變的臨床評價和技術操作規范化研究”（ChiCTR-IOR-16009331） 樣本量最大為640 例，天津醫科大學朱憲彝紀念醫院注冊的RCT “甲鈷胺穴位注射足三里對2 型糖尿病周圍神經病變臨床療效觀察及核磁DTI 評價”（ChiCTR2100054566）樣本量最小為40 例。

表4 中醫藥防治DPN 臨床試驗分期Tab.4 Staging of clinical trials for the prevention and treatment of DPN in traditional Chinese medicine

2.7 中醫藥防治DPN 臨床試驗注冊干預方案及結局指標 DPN 中醫藥試驗注冊報告了16 種干預措施，5 項試驗以針灸為干預措施，3 項試驗干預措施為經典湯藥（黃芪桂枝五物湯等），3 項試驗干預措施為中藥（組成未報告），2 項試驗干預措施為糖絡寧貼敷，2 項試驗干預措施為筋脈通，2 項試驗干預措施為中藥貼敷，2 項試驗干預措施為中藥顆粒（消渴痛痹方顆粒等）。DPN 中醫藥試驗注冊設計了145 個結局指標，23 項試驗報告神經傳導速度，8 項試驗報告多倫多臨床神經病變評分量表（TSCC）和中醫證候評分，7 項試驗報告了糖化血紅蛋白及密西根神經病變篩選量表（MNSI），5 項試驗對血糖、血清標志物進行了報告，3 項試驗報告了肝腎功能、血脂。見表5。

表5 中醫藥防治DPN 臨床試驗注冊干預方案及結局指標（排名前10）Tab.5 Clinical trial registration intervention plan and outcome index top10 in the prevention and treatment of DPN in traditional Chinese medicine

3 討論

3.1 中醫藥防治DPN 臨床試驗注冊時空分布 臨床試驗注冊是開展規范的臨床試驗的重要基石[7]。WHO ICTRP 平臺注冊的中醫藥防治DPN 相關臨床試驗數量整體上呈現上升趨勢，2021 年注冊量最多，為9 項。可能與近年來DPN 患病率與病死率逐年增高有關。從注冊地區空間分析26 項臨床試驗注冊單位分布全國10 省，涉及注冊機構20 家，分布數量并不均衡，中醫藥防治DPN 臨床試驗注冊主要為經濟發達的東部地區，如上海市、北京市、廣東省。注冊機構多以中醫藥大學及附屬醫院較多，可能與高校及其附屬醫院臨床試驗注冊意識較強。納入研究省級基金資助8 項（省科技廳基金、省自然基金、省衛生廳基金、省級高水平大學建設項目），院級科研基金資助6 項（院級科研培育計劃等），如北京市雙一流科研經費、首都衛生發展科研專項、上海申康三年行動計劃、上海市衛生局中醫流派傳承項目等。國家科研基金資助與地方科研基金資助，政府提供資金支持有利于提高臨床試驗成果分享率[8]。注冊地區空間、注冊機構、省市研究經費等分布提示東部經濟發達地區政府、高校、附屬醫院、科研院所深刻認識到了DPN 的危險性、進行中醫藥防治的必要性。北京、上海、廣東等經濟發達地區對中醫藥防治DPN 臨床試驗研究投入的力度更大，投入的醫療資源更多。因此建議國家及地方政府能在中醫藥防治DPN 試驗研究中提供較大的科研基金支持，保證試驗規范及數據共享，促進中醫藥防治DPN 發展。

3.2 中醫藥防治DPN 試驗設計規范性有待加強 目前，中醫藥防治DPN 隨機、雙盲、多中心、安慰劑平行對照臨床試驗的高質量研究證據不足。研究設計方案以隨機平行對照研究最多，其次依次為單臂研究、病例對照研究、非隨機對照研究、橫斷面調查研究、隊列研究、單病例隨機對照研究、隨機交叉對照研究、析因設計、半隨機對照研究、回顧性研究。在冊的中醫藥防治DPN 臨床試驗計算機隨機法為構成比最高的隨機化方法，中央隨機法、簡單隨機構成比較少。隨機化是隨機對照研究的基本原則，規范嚴謹的隨機化方法能在各組間均衡分布控制混雜因素、降低偏倚風險，提高臨床試驗結果的可靠性[9]。盲法的實施是降低人為主觀偏倚的重要措施，在臨床試驗中研究者應盡可能實施盲法，以保證試驗結論的嚴謹性，避免實事偏倚和測量偏倚[10]。僅有2 項臨床試驗設計了盲法。中醫藥防治DPN 臨床試驗盲法報告率極低的原因主要包括：1）研究者臨床試驗科學設計意識不強，可能與大量中醫藥防治DPN 臨床試驗由臨床醫生自發開展，方法學專家在臨床試驗設計期參與度較少，缺少正確的方法學指導[11]。2）研究者在隨機對照試驗設計時對于盲法的認識不夠深刻。3）中醫藥防治DPN 干預措施豐富，涉及針灸、湯藥、中藥顆粒劑、中藥注射液、中藥敷貼、外洗方、傳統功法等，造成盲法設計和實施具有一定困難。合理估算樣本量是臨床試驗設計的重要環節，本研究中13 項臨床試驗樣本量≤100 例，納入研究多為單中心小樣本研究，可能導致研究結果的外推性不足。樣本量過小導致臨床試驗結果代表性及可重復性差，可能得出假陽性或假陰性結論[12]。建議今后中醫藥臨床工作者在統計學專家指導下充分考慮研究目的、研究設計和主要觀察指標，合理估算樣本量。

3.3 結局指標缺乏中醫特色 臨床試驗主要結局指標設計和報告對于受試者、臨床醫師、監管機構至關重要。中醫臨床試驗結果療效判定的科學性、準確性、可靠性與結局指標關系密切，結局指標的設計和選擇也影響臨床試驗的實用性、科學性[13]。DPN 中醫藥試驗注冊設計了145 個結局指標，包括神經傳導速度、多倫多臨床神經病變評分量表、密西根神經病變篩選量表、糖化血紅蛋白、血糖、血清標志物、肝腎功能等。目前在冊的中醫藥防治DPN的臨床試驗存在結局指標名稱不規范、測量時間不統一、中遠期指標報告不足，部分自擬結局指標可靠性及代表性不足[14]。缺乏中醫特色結局指標，中醫結局指標僅設計了中醫證候評分，對中醫四診參數定量化分析指標涉及不足。評價標準主觀性較強，缺乏客觀評價標準，導致研究結果可靠性降低。結局指標不一致性導致在進行系統評價/Meta 分析二次研究時數據無法合并，制約了中醫藥防治DPN 高質量循證醫學臨床實踐證據形成。中醫藥防治DPN臨床試驗結局指標測量方法/標準不統一，建議今后中醫藥防治DPN 臨床試驗應做好頂層設計，報告可靠的結局指標，根據指標功能分為中醫病證、癥狀/體征、遠期預后、生活質量、理化指標、安全性事件和衛生經濟學評估等[15]，以提高臨床研究質量。中醫藥臨床試驗結局指標設計體現科學化、規范化，探索符合中醫藥特色的DPN 臨床試驗結局指標。

綜上，中醫藥防治DPN 臨床試驗注冊數量呈現上升趨勢，提示中醫藥臨床研究工作者臨床試驗注冊意識提高，中醫藥防治DPN 臨床試驗熱度較高。目前，在冊中醫藥防治DPN 臨床試驗存在注冊信息填寫不全、地域分布差異、臨床試驗樣本量小、隨機化方法有待優化、盲法設計不規范、結局指標缺乏中醫特色、長期觀察指標不足等問題。中醫藥工作者應加強對臨床試驗注冊目的及流程的理解，要注意臨床試驗注冊規范性，提高中醫藥防治DPN 臨床試驗的科學性，為開展高質量中醫藥防治DPN 臨床研究奠定基礎。