維持性血液透析伴不寧腿綜合征患者危險因素和中醫證素特點相關性研究*

殷素娟，韓鸚贏，常文秀

（1.天津中醫藥大學，天津 301617；2.天津市第一中心醫院腎科，天津 300192）

不寧腿綜合征（RLS）特點是腿部不安和難以描述的不適，包括麻木、腫脹、緊繃、疼痛、瘙癢、燒灼和其他感覺，產生一種不可抗拒的移動肢體以減輕不適的沖動，通常在安靜或夜間休息時發生，通過運動或其他外部刺激暫時得到緩解[1]，是一種中樞神經系統性疾病。流行病學研究表明，RLS 是一種未被充分認識和治療的疾病，在正常人群中患病率為0.1%～15.0%。近5 年內文獻報道RLS 在維持性血液透析（MHD）患者在所有年齡段都可以看到，尤其是老年人，發病率為12%～62%[2-4]。RLS 影響了血液透析患者的睡眠質量和情緒[5]，增加了心血管疾病的風險[6-7]，嚴重的RLS 可能會增加MHD 患者的病死率[8]。RLS 經常被誤診為關節炎、周圍神經病變、下肢供血不足和其他疾病，導致診斷和治療的延誤。由于MHD 患者并發RLS 的病因和危險因素尚不明確，預防和治療手段尚不完善，臨床上常忽視該并發癥，影響了患者的生活質量，增加了全因病死率。本研究探討了MHD 患者并發RLS 的危險因素及中醫證素，運用中醫辨證論治方法，為早期識別血液透析患者并發RLS 的高風險并及時為干預提供參考，從而預防或延緩RLS 的發生和發展，改善患者的不良預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集在天津市第一中心醫院血液凈化中心于2021 年9 月—2022 年10 月行維持性血液透析的305 例患者，根據是否并發RLS 分為陽性組與陰性組，其中RLS 陽性組患者72 例，RLS 陰性組患者233 例。本研究得到了天津市第一中心醫院倫理委員會的批準（倫理審核批號：2022DZX01）。納入標準：1）接受血液透析＞3 個月。2）男女不限，年齡≥18 歲。3）患者知情同意。排除標準：1）近3 個月有嚴重心、腦血管疾病。2）嚴重感染、腫瘤、創傷及手術等合并因素。3）患有精神疾病不能配合研究者。4）資料不全或統計資料不完全者。

1.2 診斷標準

1.2.1 RLS 診斷標準 根據國際不寧腿綜合征研究小組（IRLSSG）的定義[9]作為RLS 的診斷標準：1）有移動肢體的欲望，有麻木或酸脹的感覺。2）需要移動，移動時有緩解的感覺。3）安靜休息時癥狀加重，移動癥狀緩解。4）晚上或夜間癥狀加重。如果患者符合上述國際研究小組推薦的4 個標準，可被診斷為RLS。

1.2.2 糖尿病腎病診斷標準 參照2012 年美國腎臟病基金會發布的臨床實踐指南（K/DOQI）[10]：估算腎小球濾過率（eGFR）<60 mL/（min·1.73 m2）和（或）尿白蛋白/肌酐比（UACR）≥30 mg/g。

1.2.3 高血壓腎病診斷標準 參照《中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）》高血壓腎病的診斷標準[11]：1）患原發性高血壓病；2）血肌酐升高（正常參考值57～111 μmol/L）、估算的腎小球濾過率（eGFR）降低[正常參考值>90 mL/（min·1.73 m2）]或尿白蛋白排出量增加（24 h 尿白蛋白>300 mg 或隨機尿微量白蛋白/肌酐>25 mg/mmol 或晨尿白蛋白>300 mg/L 或24 h 尿蛋白>1 g）。

1.3 研究方法

1.3.1 資料收集 參照《證素辨證學》[12]和《中藥新藥臨床指導原則試行》[13]制定中醫證素信息采集表，收集四診信息包括下肢、睡眠、飲食、舌象、脈象等癥狀和體征。從醫療電子病例中收集患者一般臨床資料，包括性別、年齡、透析時間、主要原發疾病、血紅蛋白（Hb）、血清鐵蛋白（SF）、白蛋白（ALB）、肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、血鈣（Ca）、血磷（P）、甲狀旁腺素（PTH）、血清β2-微球蛋白（β2-MG）。研究人員通過與患者面對面的訪談，使用結構化的調查問卷收集與RLS 有關的情況。

1.3.2 中醫證素辨證 判別方法參考朱文鋒所著的《證素辨證學》中“簡化計量”方法，根據證候確定證素，其中主訴癥重的以（+）表示，按權值×1.5 計量；癥中等按權值×1 計量；癥輕以（－）表示，按權值×0.7 計量，建立證候辨證素計算表，橫向為各證候權值，縱向為各證素權值，將縱向各證素權值相加減，計算中醫四診條目中各證候對各證素的總權值，一般證候權值在20 以上的，對于診斷相關證素具有一定的意義。

1.4 統計學方法 使用SPSS 25.0 統計軟件進行分析，R-studio 4.2.2 統計軟件繪制森林圖。計數資料用例數及構成比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；不符合正態分布的計量資料用中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。危險因素分析采用多因素Logistic 回歸分析。P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 MHD 患者RLS 陽性組與陰性組的臨床資料比較 305 例MHD 患者中原發病為慢性腎小球腎炎149 例（48.9%）、高血壓腎病52 例（17%）、糖尿病腎病57 例（18.7%），其他如多囊腎、狼瘡性腎炎、腎腫瘤等原發病47 例（15.4%）。并發RLS 有72 例（23.61%）。與RLS 陰性組患者比較，RLS 陽性組患者年齡較高（P=0.046），原發疾病為糖尿病腎病的比例較高，為43.1%（P<0.001）。血β2-MG 及PTH 水平均明顯高于RLS 陰性組患者（P=0.028，P=0.008）。與RLS 陰性組患者比較，RLS 陽性組患者的Hb 水平較低（P=0.001）。見表1。

表1 MHD 患者RLS 陽性和陰性組臨床特征的比較Tab.1 Comparison of the clinical characteristics in the RLS-positive and negative groups of MHD patients

2.2 MHD 并發RLS 患者多因素Logistic 回歸分析及森林圖 將上述分析中具有統計學意義的獨立變量（P<0.05；表1）采用反向逐步回歸的方法納入多因素Logistic 回歸分析模型。以是否發生RLS（陽性組=1，陰性組=2）為因變量，以糖尿病腎病（有=1，無=0）、慢性腎小球腎炎（有=1，無=0）、血紅蛋白（<110 g/L=1，≥110 g/L=2）、PTH（<350 pg/mL=1，≥350 pg/mL=2）、β2-MG（<45 mg/L=1，≥45 mg/L=2）為自變量。結果顯示，糖尿病腎?。∣R，6.041；P<0.001）、Hb<110 g/L（OR，4.028；P=0.004）和PTH≥350 pg/mL（OR，2.469；P=0.024）是MHD 患者并發RLS 的獨立危險因素，然后根據以下公式建立MHD 患者并發RLS 的風險預測模型：Logit P=-3.242+1.799×（糖尿病腎?。?1.393×（血紅蛋白水平）+0.904×（甲狀旁腺激素水平），并繪制森林圖，森林圖結果顯示本次研究的95%CI 上下限均大于1，表明合并糖尿病腎病、低血紅蛋白水平、高PTH 水平會增加MHD，患者并發RLS 的風險。見圖1。

圖1 MHD 患者并發RLS 多因素Logistic 回歸分析及森林圖Fig.1 Multi-factor logistic regression analysis and forest plot for MHD patients with concurrent RLS

2.3 中醫證素分析

2.3.1 中醫四診信息分布情況 通過中醫臨床數據收集表收集到的MHD 并發RLS 患者中醫四診信息進行統計，共計49 條，其中出現頻率較高的四診信息是：眠差、小便量少、肢體麻木、皮膚干燥、苔膩、面色萎黃、倦怠乏力、頭暈、脈弦、手足抽搐等，其中出現頻率最高的癥狀是眠差，高達69.44%。見表2。

2.3.2 中醫病性、病位證素分布情況 本研究中醫證素分析顯示患者病性證素9 個，病位證素7 個。其中病性證素中出現頻率高達50%以上的有血虛45 例、陰虛42 例、濕40 例、動風38 例，分別為62.50%、58.33%、55.56%、52.78%，病位證素中出現頻率大于50%的是腎50 例、肝44 例、經絡41 例、脾36 例，分別為69.44%、61.11%、56.94%、50.00%；虛性證素中出現頻率最高的是血虛證素，實性證素中出現頻率最高的是濕性證素，病位證素中出現頻率最高的是腎。本研究中MHD 患者中醫證素分布由高到低排序依次為腎、血虛、肝、陰虛、經絡、濕、動風、脾。見表3。

2.3.3 中醫證素與危險因素相關性分析 將單因素分析中得到的影響RLS 的危險因素（P<0.05），見表1。與中醫證素進行Logistic 回歸分析，可以看出，年齡與血虛（OR=1.057；P=0.001）、濕（OR=1.031；P=0.033）、痰（OR=1.039；P=0.038）證素呈正相關，差異具有統計學意義（P<0.05），提示年齡越高越趨于血虛、濕、痰證素；慢性腎小球腎炎與氣虛（OR=5.936；P=0.006）、血瘀（OR=9.159；P=0.007）呈正相關，差異具有統計學意義（P<0.05），提示原發病為腎小球疾病時越趨于氣虛、血瘀的發生。見表4。

3 討論

RLS 是MHD 患者常見的神經系統并發癥。在病因學上繼發性RLS 常見于終末期腎病。RLS 的發病機制尚不清楚，但涉及異常的神經細胞內離子通量、多巴胺和其他神經遞質途徑，大多認為與多巴胺神經系統障礙有關。接受MHD 的終末期腎病患者并發RLS 可能導致睡眠障礙、抑郁、焦慮、疲勞，甚至增加心血管事件和死亡的風險，病死率比癌癥患者高3 倍以上[14]，全因病死率是普通人群的7 倍[15]。2021 年美國腎臟數據系統年度數據報告顯示，終末期腎病MHD 患者的全因病死率雖然下降了159.3‰，但仍明顯高于年齡和性別匹配的普通人群[16]。RLS在中醫屬“血痹”“痙病”范疇，主要由于外感寒濕風邪，使體內經絡阻滯，氣血運行不暢，血脈痹阻，血不養筋所致肢體不寧，使用“證素量表”通過判別RLS 患者的癥狀和體征得到相關證素，能夠直觀反映疾病的病理本質[17]。

在本研究中，筆者發現年齡、原發疾病、血紅蛋白、甲狀旁腺激素和血清β2-微球蛋白水平與MHD患者并發RLS 顯著相關。進一步的統計分析顯示，原發病位糖尿病腎病、較低的血紅蛋白水平和高甲狀旁腺素水平是MHD 患者并發RLS 的重要危險因素，筆者發現MHD 患者原發疾病為糖尿病腎病時，發生RLS 的風險大大增加，可能與糖尿病多發性周圍神經病變有關。一些研究表明，糖尿病病史不僅是CKD 的風險因素，也是RLS 的風險因素[18]。在中醫證素與影響RLS 危險因素的相關性研究中，原發疾病為慢性腎小球腎炎時，與RLS 患者氣虛、血瘀的發生呈正相關，慢性腎小球疾病屬于中醫學“水腫”等范疇，病位主要在脾、腎，發病主要以肺脾氣虛累及腎氣受損，腎氣虧損則氣化無能，水液停聚，兼脾氣不足，不能運化水液，停于體內導致水濕之邪，氣虛易夾雜濕邪，水濕之邪損傷脾陽，陽虛寒凝而致瘀血，所以原發慢性腎小球疾病時易出現氣虛、血瘀[19]。本研究中糖尿病腎病與氣虛、血瘀無明顯相關性，糖尿病腎病屬中醫“消渴”范疇，以氣虛為本，主要由于氣虛而致津液不布，陰液耗損，經脈失于濡養，絡脈空虛而血行不利，滯而成瘀。

本研究中MHD 患者RLS 的發生與血紅蛋白水平顯著相關，當患者處于低血紅蛋白狀態時，并發RLS 的風險升高。與Mao 等[20]的研究結果類似。有研究表明MHD 患者多伴缺鐵性貧血，鐵缺乏會抑制中樞神經系統的傳導功能。中醫證素與影響RLS 危險因素的相關性研究中，年齡與血虛證素呈正相關，長期維持性血液透析和保證透析充分性，能幫助受損腎臟清除過多水分及有毒代謝產物[21]，緩解晚期腎臟損害引起的并發癥等臨床癥狀，但更容易出現紅細胞減少導致貧血等并發癥[22]，透析治療需頻繁超濾脫水，在此“祛邪”過程中，體內氣血津液等精微物質在較短時間內被清除，特別是血細胞、血紅蛋白的損傷較為明顯。高齡患者普遍存在腎性貧血，隨著血液透析治療，不僅丟失了人體的精微物質，也耗損了人體氣血津液。年齡也與濕、痰呈正相關。本研究中濕、痰多與年齡有關，可能與樣本量較少或研究人群飲食習慣等有關，雖然對血液透析患者嚴格控制飲食的攝入，但患者的依從性較差，并隨著生活水平的提高，平素多食肥甘厚膩，中焦運化不利，濕濁蘊蒸于脾胃，年齡仍與濕、痰證素相關。

本研究中高PTH 水平也是MHD 患者并發RLS的一個獨立危險因素，這與Ma 等[23]的研究結果相似。有研究顯示[24]甲狀旁腺切除術可減少腎衰竭透析患者的RLS 相關癥狀，這從側面證實了高PTH水平可能會增加RLS 的風險?；颊咛幱诘外}狀態時更易出現皮膚瘙癢、乏力等陰虛之象，血鈣偏低會引起鈣磷代謝異常[25]，導致血磷升高，血管擴張釋放組胺物質導致皮膚瘙癢，并且低鈣狀態會刺激甲狀旁腺的分泌，引起繼發性甲狀旁腺功能亢進出現。

綜上，本研究的72 例RLS 患者中醫證素分析中，病性證素中最常見的是血虛、陰虛、經絡、濕、動風，病位證素最常見的是腎、肝、脾。中醫證素與RLS 危險因素分析中，年齡與血虛、濕、痰證素呈正相關，慢性腎小球腎炎與氣虛、血瘀呈正相關。而與多因素Logistic 回歸分析所得到的糖尿病腎病、較低的血紅蛋白水平和高甲狀旁腺素水平是MHD 患者并發RLS 的重要危險因素結果具有一致性。

本研究尚具有一定的局限性，研究所納入的患者均來自天津市第一中心醫院血液凈化中心，且收集的RLS 樣本數偏少，僅能代表單中心MHD 并發RLS 患者危險因素與中醫證素特點的相關性，且研究者思維存在主觀性，對研究結果也可能產生影響，所得到的結果需進一步驗證。