血小板/淋巴細胞比值與心血管系統疾病的相關研究進展

陳怡卉 龔燕鋒

血小板/淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)是血小板計數與淋巴細胞絕對值的比值,是反映炎癥和血栓形成水平的血液學指標,最初是作為一種全身炎癥生物標志物來預測腫瘤疾病的預后。心血管疾病是一種可預防的疾病,也是造成全人類健康損害的主要原因之一。已有研究表明炎癥與心血管疾病的病理生理機制有關,PLR被證明與急性冠脈綜合征(ACS)、心力衰竭(HF)、冠狀動脈擴張癥(CAE)及心房顫動(AF)等心血管疾病的嚴重程度和預后等相關。本文就PLR與心血管系統疾病的相關臨床研究作一綜述。

1 心血管疾病概述

心血管疾病是非傳染性疾病的主要原因,并且是全球最大的單一死因[1]。每年約有1800萬人死于心血管疾病,占所有非傳染性疾病死亡人數的一半[2]。為減輕心血管疾病造成的負擔和損害,我們正積極探索各種指標與心血管疾病風險之間的相關性,以幫助識別需要早期干預的高危人群。缺血性心臟病和卒中是導致心血管疾病負擔的兩種主要疾病[3],其主要原因是動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化是一種全身性慢性炎癥性血管疾病,血栓形成、氧化應激和內皮損傷可能是潛在的致病機制[4]。研究表明,在動脈粥樣硬化的發展過程中,免疫和炎癥反應之間存在著深刻的聯系[5]。構成免疫系統的白細胞,包括淋巴細胞、中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞,在動脈粥樣硬化中發揮著不同的作用,中性粒細胞可以通過激活巨噬細胞、促進單核細胞募集和細胞毒性來加速動脈粥樣硬化的各個階段,而淋巴細胞則調節炎癥反應,因此具有抗動脈粥樣硬化的作用[6]。另外,血小板黏附在血管壁上以增強白細胞聚集并在白細胞侵入動脈粥樣硬化斑塊之前啟動動脈粥樣硬化的進展。

2 PLR在ACS中的作用

ACS包括一組由急性缺血和(或)心肌壞死引起的不同臨床病癥,可能表現為不穩定型心絞痛、心電圖(electrocardiogram,ECG)上無或伴有ST段抬高的急性心肌梗死,或突然心源性死亡。ACS是由動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕引起的危及生命的表現,通常由急性血栓形成加速,伴或不伴有血管收縮,導致血流突然和嚴重的減少。在動脈粥樣硬化斑塊破裂的復雜過程中,炎癥已被證明是一個關鍵的病理生理因素。白細胞、巨噬細胞、功能失調的內皮細胞和內膜平滑肌細胞等在此過程中起主要作用[7]。

Kazem等[8]納入了681例美國維也納綜合醫院住院的ACS病人,發現PLR與心血管病死亡率之間存在強烈且獨立的關聯。另有Cox回歸分析表明,高水平的PLR是5年死亡率的獨立預測因子[9]。一項納入10項研究共涉及8932例ACS病人的薈萃分析表明,PLR水平較高的病人院內不良結局和長期不良結局的風險顯著增加[10]。較高的PLR與ACS較差的預后之間關聯的潛在機制可能是多方面的。一方面,較高的血小板計數既是炎癥反應的結果,也是炎癥反應的誘發因素,巨核細胞可以被幾種炎癥介質刺激并呈現加速增殖,進而使血小板生成增加[11]。另一方面,血小板可釋放血栓素等介質,促進單核細胞的黏附和遷移,導致炎癥加重和斑塊穩定性減弱,從而促進動脈粥樣硬化的進展。此外,血小板在穩態和血栓形成過程中的促凝作用也可促進動脈血栓的進展[12-13]。相反,缺血和再灌注心肌中升高的淋巴細胞可以調節單核細胞表型轉化并誘導組織基質金屬蛋白酶-1產生抑制劑,從而增加ACS病人的斑塊穩定性[14]。

3 PLR在HF中的作用

HF被定義為一種復雜的臨床綜合征,它可能由任何結構性或功能性心臟疾病導致,最終會損害心室充盈或射血的能力。患病率隨著年齡的增長而增加,對HF病人管理采取適當的方法需要了解促進其發展的機制和促發因素[15]。炎癥對心臟功能有不良影響,可導致HF進一步發展。過去從體外和體內研究中收集的證據均表明,多種免疫系統機制導致HF病人出現收縮功能障礙和進行性結構變化[16-17]。

幾項研究表明,PLR在HF病人中明顯升高[18-19]。PLR和HF之間關聯的機制尚不清楚,一種可能的機制是炎癥反應增加。炎癥反應在HF的發病機制和進展中起著核心作用,其可通過不同的途徑促進心肌纖維化和重塑[20]。血小板富含促炎因子并能夠釋放高活性微粒,血小板計數的波動反映了非特異性炎癥性血小板生成,反應性細胞從骨髓大量釋放到血流中,它們遷移到炎癥部位并在炎癥部位過度消耗,通過與抗血小板抗體結合而被破壞。炎癥狀態使白細胞活化,從而分泌多種細胞因子,包括白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和C反應蛋白等,這些細胞因子對心肌細胞有腐蝕作用,而血小板與白細胞相互作用可促進炎癥因子的釋放,導致左心室泵功能下降,繼而發生HF[21-22]。另一方面,淋巴細胞通過表達金屬蛋白酶-1的組織抑制劑充當保護因子,由于下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活,HF誘導的皮質醇分泌可能導致淋巴細胞計數減少,最終導致HF病人的存活率下降[23]。這兩個參數的組合即血小板計數升高和淋巴細胞計數降低,促使PLR升高,從而可以預測HF病人的主要不良后果。

4 PLR在CAE中的作用

CAE一詞于1966年提出,定義為冠狀動脈擴張超過相鄰節段正常直徑或最大冠狀動脈直徑至少1.5倍;動脈粥樣硬化是其主要原因,超過50%的病例與傳統的心血管危險因素相關,其中30%由先天性異常引起,其余20%可能與自身免疫、結締組織疾病、傳染和創傷后因素等有關[24]。盡管冠狀動脈擴張潛在的機制尚不完全清楚,但其被認為是響應動脈粥樣硬化的血管重塑的原始形式,炎癥在CAE的發展中起主要作用。

已有幾項研究證實了CAE與炎癥之間的關聯。Kundi等[25]對330例行冠狀動脈血管造影術病人進行回顧性分析,結果發現CAE病人的PLR顯著高于冠狀動脈造影正常和阻塞性冠狀動脈疾病病人,PLR水平與CAE的嚴重程度相關,且該研究首次表明PLR與CAE明顯相關。最近,墨西哥學者開展了一項回顧性的橫斷面研究,研究結果表明CAE病人的PLR明顯高于沒有CAE的病人[26]。另外,土耳其學者Ozdemir等[27]在7923例冠狀動脈造影病人中發現了206例有CAE的病人,PLR與擴張的嚴重程度一致,PLR和冠脈血管擴張直徑增加之間的相關性具有統計學意義。雖然CAE和動脈粥樣硬化之間的明確聯系尚未得到證實,但冠脈擴張可被視為冠狀動脈疾病的一種變體。血管壁中膜(包括平滑肌)具有細胞外基質蛋白、彈性蛋白和膠原蛋白,位于中膜中的分子可以保護血管壁免受壓力并保持血管壁的完整性,而中膜破壞是冠脈擴張的原因,炎癥細胞對該層的浸潤是在擴張節段中可見的另一個發現[28-29]。CAE病人具有較高水平的黏附分子,例如細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1和E-選擇素,且CAE病人的白細胞、單核細胞和中性粒細胞計數顯著升高[30]。PLR提供了有關炎癥途徑的信息,由于炎癥和內皮損傷在疾病的發病機制中發揮作用,PLR可以優于單獨的血小板或淋巴細胞計數來預測冠狀動脈擴張。

5 PLR在AF中的作用

AF是一種主要的心律失常,定義為心房的快速且雜亂無章的電激發,會影響心臟功能,是一種進行性疾病,其患病率隨著年齡的增長而增加,可導致心功能不全和心源性卒中[31]。早期流行病學研究表明,全球確診為AF的病人人數已達到3300萬,并且還在繼續增加[32]。迄今為止,AF的發生機制尚未得到很好的闡明,但炎癥反應在AF的形成和維持中起重要作用,這一觀點已被眾多專家所接受,抗炎治療后心血管事件發生率的降低也已被眾多學者所接受。過高的PLR水平可能是AF病人預后不良的預測因素。

Gungor等[33]回顧性研究發現,PLR是冠狀動脈旁路移植手術后發生AF的獨立預測因子。另外,Dereli等[34]進行了一項前瞻性隊列研究,對287例電除顫并恢復竇性心律后的非瓣膜性持續性AF病人進行隨訪,結果發現PLR是隨訪期間與AF復發相關的危險因素。PLR與纖維蛋白原相關,這可能會影響血液黏度和組織供氧[35];此外,較高的血小板體積可能會改變血液黏度并加劇炎癥,與沒有AF的人相比,AF病人有更高水平的心房組織炎癥浸潤、纖維化和肌細胞壞死[36]。良好的側支循環可能通過減少心房和心肌缺血、氧化損傷、炎癥、纖維化、脂質積累和擴張對CABG手術后發生的AF產生影響。因此,PLR升高(顯示血小板體積增加和淋巴細胞計數降低)可能通過改變血液黏度和增加炎癥而導致心房和心肌組織缺血,從而增加AF的風險。

6 PLR在其他心血管疾病中的作用

除了上述幾種常見心血管疾病外,PLR還與高血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)、心臟綜合征X(CSX)等有關。

血小板活化增加在動脈粥樣硬化病變的啟動和進展中起著重要作用,并且與斑塊血栓形成的風險增加有關。PLR作為一種雙重標志物,它既能反映炎癥狀態,又能反映動脈粥樣硬化的程度。在某種程度上,高血壓可被視為一種動脈粥樣硬化性心血管疾病。一些研究表明,PLR在具有非傾斜晝夜節律特征的高血壓受試者中升高[37-38]。

阻塞性睡眠呼吸暫停可導致缺氧和高碳酸血癥,從而對心肌供氧產生不利影響,這些變化最終導致代謝、免疫和炎癥系統反應發生改變。由于全身炎癥和由此產生的血管損傷是OSAS的重要潛在機制,探索OSAS中新的炎癥標志物可能會提供更多信息,以預測相關疾病的風險。PLR作為一種新型炎癥標志物,其與呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index,AHI)顯著相關,且隨著OSAS嚴重程度的增加,PLR逐漸增加[39]。

CSX也稱為微血管性心絞痛,其特征是沒有典型的運動誘發的心絞痛,運動負荷試驗期間的ST段改變,心肌灌注成像記錄的客觀缺血,或心外膜冠狀動脈狹窄或血管痙攣。目前,已提出CSX的各種病理生理機制,包括內皮功能障礙、自主神經狀態改變和血管炎癥,但確切機制仍不清楚。升高的PLR可與CSX病理生理學中的持續性炎癥和無癥狀動脈粥樣硬化相關[40]。CSX的發生可能導致機體異常的炎癥反應,進一步促使PLR失衡。

7 小結與展望

心血管疾病是一組影響心臟和血管的疾病,它們大多與動脈粥樣硬化的潛在病理相關。與癌癥和傳染病相比,心血管疾病仍然是全球最常見的死亡原因。早期對心血管病病人進行適當的風險評估和分層以及預后評估至關重要。目前,大多數心血管疾病的診斷主要依賴于臨床判斷、影像學和生化參數,但可用于不同臨床實踐的生物標志物是有限的。生物標志物被定義為客觀測量和評估的特征,可以作為正常生物過程、致病過程或對治療干預的藥理學反應的指標。理想的診斷生物標志物是高度特異性的、敏感的、快速可用的、廉價的和無創的,其可以幫助早期識別、預防、干預和治療,以預防不良心血管事件。PLR是一種新型炎癥標志物,其與心血管系統的疾病密切相關。然而,關于PLR與心血管疾病之間的因果關系及具體作用機制尚不明確,未來需要大量前瞻性研究來探索。