人工智能在阿爾茨海默病中的研究進展

王琳琳 楊詩怡 徐俊

AD是一類以認知功能下降、精神行為異常、日常生活能力下降為臨床表現,以β-淀粉樣蛋白(Aβ)、磷酸化tau蛋白、神經退變構成的A-T-N為病理特征的神經系統退行性疾病。傳統神經心理學量表評估耗時長、影像學檢測敏感度低、藥物研發進展緩慢,導致AD的診治長期落后于腫瘤、心腦血管疾病、代謝疾病等。近年來,人工智能技術(artificial intelligence,AI)的發展為AD的診療及研究提供了新的契機。AI技術能夠對多維度大數據、復雜非確定性數據進行處理,實現神經系統疾病多模態數據的整合分析,通過構建分類預測模型,提高診療效率及效能,在AD無創篩查、早期診斷、藥物研發及病人照護等全程管理方面取得了重要進展[1]。本文擬梳理近年來AI在AD診療領域的進展與突破,為臨床診療和進一步探索提供方向。

1 AI輔助AD無創篩查

目前,認知障礙疾病的篩查主要依賴于癥狀、體征、神經心理學檢查量表,需要病人自我報告,測評時間長,受評估者差異影響大,篩查效能十分有限。 AI技術的發展為早期評估腦健康、篩查腦疾病提供了高效、敏感的技術支持,有望突破我國現階段AD相關認知障礙疾病早期篩查的技術瓶頸。

1.1 基于神經心理學量表的AI研究 James等[2]基于15 307例受試者數據,使用4種機器學習算法建立AD預測模型,結果發現僅需采集病人6組信息,包括MMSE評分、完成連線測驗時間,臨床癡呆評定量表(CDR)中定向力、記憶力、家務及愛好評分以及獨立性評分,基于邏輯回歸的AI模型就能以91%的準確率預測未來2年內的AD風險,同時降低84%的誤診率。2022年8月31日,達摩院正式上線全國首個AD的AI篩查小程序“ADC失智癥篩查”,將前沿的多模態AI技術與經典的認知量表進行有機結合,同時實現專業性和高效性,將AI篩查從線下人工協助變為線上自助,彌補了基層醫療資源不足的問題[3]。

1.2 基于眼部檢查的AI研究 研究表明,AD病人的視網膜存在一系列病理變化,包括神經纖維層變薄、視網膜神經節細胞變性及眼底動靜脈稀疏、狹窄、彎曲等,且其病變程度與認知功能相關[4-5]。一篇納入了14篇系統綜述的傘狀綜述發現,光學相干斷層掃描及光學相干斷層掃描血管造影參數可以對健康對照、輕度認知障礙(MCI)及AD病人起到中等程度的區分效果(AUC為0.50～0.73)[6],表明眼底檢查對于認知損害具有鑒別意義。融合AI技術可使眼底檢查變得更為精確和高效。2022年12月,香港中文大學領導的研究團隊基于11項研究來自不同國家的648例AD病人和3240例健康對照者的12 949張視網膜眼底照相數據開發算法模型,所得模型能很好地區分AD病人與健康對照,在內部驗證集中準確性高達83.6%;在外部測試集中準確性為79.6%～92.1%[7]。同年,北京大學的研究團隊采用深度學習的方法分析我國19個省市共29萬余人的眼底照片和體檢數據,所構建的算法模型能夠預測受試者的CAIDE(cardiovascular risk factors, aging, and incidence of dementia)癡呆風險評分,其評分越高,受試者的認知功能越差[8]。使用AI技術分析眼底照片并評估受試者的認知功能具有快速、無創、方便等多種優點,具有在社區環境中篩查AD的潛力。

有研究發現,AD病人在早期即可出現眼動功能異常,且病變程度與認知功能存在相關性[9],不同類型認知障礙的眼動異常模式存在差異[10]。Rizzo等[11]應用機器學習算法提取眼球注視、掃視和注視軌跡特征,分析視覺加工信息選擇模式的認知特征,對正常人與認知功能下降受試者進行區分,最佳AUC達0.8。使用AI對復雜、微妙的眼動進行記錄和分析,同樣具有癡呆篩查作用。

1.3 基于語音的AI研究 語言功能受損在AD病人中十分常見,表現為句法復雜性降低、語義完整性破壞、詞匯匱乏、重復、停頓增加、長停頓增多、銜接不順和發音質量差等[12]。Wang等[13]的研究表明,基于受試者的口語任務(圖片描述、語義流暢性和句子重復)特征構建的機器學習分類器可以有效區分MCI和健康對照;百度研究院團隊采用深度學習的方法對語音停頓進行分析,可區分AD與健康對照,表明AI技術可用于識別MCI及AD病人的語音改變。由美國輝瑞公司及國際商業機器公司合作開發的AI模型可以通過分析語音信息預測正常認知受試者是否會在85歲之前發展為AD,其準確率高達70%,其中,發展為AD的受試者從錄制語音樣本到發展為早期AD的平均時間是7.59年,表明該模型可提前7年預測AD發生風險[14]。

1.4 基于ChatGPT的AI研究 ChatGPT在早期AD篩查中的研究表明,由語音信息轉化而來的文本信息對于AD同樣具有篩查作用。GPT-3是OpenAI公司生產的特定語言模型,旨在執行各種語言處理任務,包括語言翻譯、摘要和文本生成。2022年,Agbavor等[15]通過GPT-3將受試者的音頻信息轉化為多維文本信息并進行分析、建模,結果發現,GPT-3構建的深度學習模型能夠有效區分AD及健康受試者,準確率高達80.3%,其準確率高于單純使用聲學特征的深度學習模型(74.6%比 80.3%),且不差于聯合聲學特征和GPT-3文本信息的深度學習模型。此外,研究發現GPT-3對于MMSE評分具有良好的預測作用。

2 AI輔助AD診斷

2.1 基于ATN診斷框架的AI研究 2018年,美國國立衰老-阿爾茨海默病協會(National Institute on Aging-Alzheimer’s Association, NIA-AA)提出以生物標志物為主的ATN標準作為指導AD早期診斷和干預的指標,強調“Aβ蛋白”和“Tau蛋白”在AD疾病譜中的早期診斷價值,使得AD疾病譜的診斷提前15～20年[16]。AI技術與ATN診斷框架結合,進一步提高了AD的診斷及預測準確性。Ezzati等[17]以AD神經影像學計劃數據庫(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative Database,ANDI)中415例MCI病人為研究對象,評估機器學習方法結合ATN生物標志物分類系統預測MCI進展為癡呆的準確性,結果顯示,機器學習方法診斷效能優于經驗評估。Sanz-Blasco等[18]以96例正常認知、94例MCI、173例AD、48例非AD癡呆受試者為研究對象,通過機器學習方法建立AD預測模型,結果顯示,結合血漿磷酸化tau蛋白、載脂蛋白E基因型和磁共振特征能夠準確預測正電子發射斷層顯像(positron emission tomography, PET)的淀粉樣蛋白負荷水平。Hammond等[19]通過提取ADNI數據庫中AD相關生物指標,利用隨機森林機器學習算法,評估ATN框架中各指標預測認知正常、MCI、AD三種臨床狀態的效能,其中Aβ和磷酸化tau蛋白在預測早期認知障礙中的貢獻較高,葡萄糖攝取能更好地預測晚期認知障礙。這些結果可以指導臨床醫生根據ATN生物標記物的疾病分級做出相關的管理決策,并為藥物開發團隊針對疾病不同病理生理學變化階段設計相應治療方法提供理論基礎。

2.2 基于影像標志物的AI研究 內側顳葉萎縮可作為AD早期診斷的影像標志,臨床上廣泛采用內側顳葉萎縮視覺評估量表評估疾病的嚴重程度[20]。Koikkalainen等[21]從磁共振影像中提取內側顳葉萎縮、腦白質高信號、皮層萎縮等標志物,在阿姆斯特丹癡呆隊列中使用機器學習算法建立影像特征提取模型,并在ADNI數據庫中驗證,結果顯示該模型與內側顳葉萎縮視覺評估量表相比,能夠更準確地識別AD病人的影像學特點。考納斯大學研究人員使用殘差網絡對138例受試者功能核磁共振結果進行分析,建立MCI及AD早期篩查模型,結果提示該模型對鑒別早期MCI與AD、晚期MCI與AD、MCI與早期MCI分別能達到99.99%、99.95%和99.95%的最佳分類精度[22]。Park等[23]結合機器學習方法使用40 736例韓國受試者數據建立不同時間AD預測模型,結果顯示其1年“確診AD”及“很可能AD”的AUC分別為0.775和0.759,2年為0.730和0.693,3年為0.677和0.644,4年為0.725和0.683。

Jones等[24]對423例認知障礙受試者進行氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描,利用AI技術建立腦區與受損認知域相關模型,將與認知障礙相關的復雜大腦解剖結構壓縮成一個用顏色編碼的圖譜,并在410例受試者中進行驗證,實現了神經解剖和臨床認知功能的鏈接。

2.3 基于生物組學的AI研究 AD發病機制尚不明確,主要假說包括Aβ級聯假說、免疫炎癥學說、糖脂代謝學說、膽堿能及谷氨酸能假說等,但不能完全揭示AD的病因。近年來研究發現,通過生物組學技術,包括基因組學、轉錄組學、蛋白組學和代謝組學,或許可以揭示導致神經元死亡的途徑,并識別AD相關的生物標志物。Bader等[25]利用非依賴性全息掃描蛋白質組學技術進行腦脊液蛋白質組學分析,使用26個核心蛋白的機器學習模型,能夠對AD及非AD狀態進行診斷區分,特異度及靈敏度高達87%及82%。Giorgio等[26]使用基于廣義矩陣學習向量的軌跡建模方法,量化多模態生物數據來預測病理性tau蛋白累積,根據tau蛋白累積對AD病人進行分層,為AD臨床試驗設計提供了一種精細分層和預測的方法。Zhang等[27]使用共調控和貝葉斯推理對1647例晚發AD病人和健康對照者的腦組織轉錄組學數據進行分析,發現免疫和小膠質細胞特異性的基因在晚發AD病人中的表達明顯高于健康對照者。

2.4 基于腦電圖的AI研究 癡呆病人可表現出腦電圖的異常,不同類型的癡呆病人可能具有不同的腦電圖表現。慢波在所有癡呆癥中都很常見,α節律的喪失和雙側額葉間歇性節律性δ活動在路易體癡呆人群中常見,局灶性改變在血管性認知障礙人群中更常見[28]。AI也可以用于腦電圖分析,以區分不同狀態的認知障礙。Ieracitano等[29]采集了63例AD、63例MCI及63例健康對照的腦電圖數據,采用時頻分析結合腦電雙頻指數的方法,將腦電圖波形轉化為2種信號構建機器模型,其區分AD、MCI及健康對照的準確性高達90%。

3 AI輔助AD藥物研發

AI借助其卓越的學習力及龐大的算力,通過對大量的生物化學信息的整合分析,對蛋白質結構和功能、藥物與疾病的作用機制的預測,在藥物研發全過程中發揮作用,包括藥物靶點預測及發現、化合物篩選、傳統藥物設計方法優化以及藥物適用人群選定等。

Rodriguez等[30]使用AI構建AD藥物再利用(DRIAD)的深度學習模型,測量藥物治療后神經細胞及神經膠質細胞差異表達的基因,分析其與AD病理機制及AD進展的關系,篩選80種經食品藥品監督管理局批準和臨床測試的藥物,發現以JAK激酶為主要靶點的藥物是最有潛力的AD治療藥物。Xie等[31]采用AI對藥物分子的一維、二維與三維結構信息進行分析,從3724個中藥天然小分子化合物中篩出18個對AD具有潛在治療作用的藥物分子化合物,使用細胞、秀麗隱桿線蟲和小鼠3種AD模型進行驗證,最終發現山萘酚和丹葉大黃素可改善線蟲和小鼠AD模型的認知障礙,減輕AD病理表型。使用AI技術探索已有藥物的新用法,或者創建篩選機制縮小藥物選擇范圍,再使用細胞或動物實驗進行驗證,對AD的藥物研發起到提示和推動作用。

4 AI輔助AD病人照護

AI技術的出現為解決癡呆病人的照護提供了新的解決辦法,其應用包括智能AD知識網絡系統構建、寵物機器人研發及AI物聯網創建等。近年來,科技公司推出專門用于癡呆病人照護的寵物機器人,如機器海豹、機器狗等。研究發現,寵物機器人可以增加癡呆病人與外界的溝通,提高其活動水平,促進情感表達,從而緩解抑郁情緒,減少激越行為,減少精神類藥物的使用,提高生活質量,減輕照料者負擔[32]。此外,AI物聯網技術能夠跟蹤癡呆病人的身體狀況及日常活動情況,并將其傳送給照護者,起到分析、監測、報警的作用,幫助照護者更好、更靈活地照顧癡呆病人[33]。

5 結論

使用AI構建學習模型,結合神經心理學量表、聲音、眼底成像、眼球運動、腦電圖、生物標志物、影像、生物組學等數據,能夠提高AD早期篩查、診斷及風險分層的預測準確率,推動治療藥物的研發。AI與現有的機器人制造技術及物聯網技術結合,能夠實現病人照護,減輕照料者負擔。綜上所述,AI在AD領域已取得重大發展,且具有重大的應用前景。應用AI技術解決AD臨床實踐中存在的關鍵問題,賦能篩查、診斷、治療、照護全程管理,有望突破現有AD診療瓶頸。