合成MRI聯(lián)合IVIM模型對(duì)宮頸鱗癌及CIN Ⅲ的診斷價(jià)值

湯倩，周柒柒，陳文，劉薇音，徐霖

1.湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院 放射影像科，湖北 恩施 445012；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰市太和醫(yī)院 醫(yī)學(xué)影像中心，湖北 十堰 442000；3.GE醫(yī)療中國(guó) 磁共振科研部，北京 100176

引言

宮頸鱗癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，近年來(lái)，其發(fā)病率和死亡率分別占女性癌癥的6.5%和7.7%[1]。而宮頸上皮內(nèi)瘤變（Cervical Intraepithelial Neoplasia，CIN）的反復(fù)進(jìn)展容易引發(fā)宮頸鱗癌。CIN Ⅲ目前被認(rèn)為是高危型癌前病變，極易轉(zhuǎn)化成宮頸鱗癌[2]。合成MRI 是近年來(lái)在傳統(tǒng)定量MRI 基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的一種新的定量MRI[3]，該技術(shù)利用多動(dòng)態(tài)多回波序列，能夠在一次掃描中同時(shí)量化縱向弛豫時(shí)間（Longitudinal Relaxation Time，T1）、橫向弛豫時(shí)間（Transverse Relaxation Time，T2）以及質(zhì)子密度（Proton Density，PD）等定量信息，已被廣泛應(yīng)用于人體多種腫瘤的研究中[4-8]。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（Intravoxel Incoherent Motion，IVIM）成像基于彌散加權(quán)成像（Diffusion Weighted Imaging，DWI）發(fā)展而來(lái)[9-10]，可以同時(shí)顯示腫瘤區(qū)域的擴(kuò)散與微循環(huán)[11-13]，目前已被證實(shí)在鑒別宮頸腫瘤、預(yù)測(cè)腫瘤良惡性以及預(yù)測(cè)腫瘤放化療療效方面具有更高的敏感度和準(zhǔn)確性[14-15]。已有相關(guān)研究證實(shí)了合成MRI 技術(shù)聯(lián)合表觀擴(kuò)散系數(shù)值在鑒別子宮良惡性腫瘤方面的診療效能優(yōu)于單個(gè)技術(shù)，但尚未有相關(guān)研究闡述合成MRI 技術(shù)聯(lián)合IVIM 模型在宮頸鱗癌中的診療作用。故本研究旨在探討合成MRI 聯(lián)合IVIM 模型對(duì)宮頸鱗癌及CIN Ⅲ的鑒別診斷價(jià)值，并找到一組診斷宮頸鱗癌最優(yōu)的聯(lián)合模型圖，為未來(lái)的臨床診療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性收集2021 年5—12 月在我院就診的35 例宮頸鱗癌患者（宮頸鱗癌組）以及35 例CIN Ⅲ患者（CIN Ⅲ組）的基本資料，所有患者均簽署書(shū)面知情同意書(shū)。宮頸鱗癌組患者納入標(biāo)準(zhǔn)：① 無(wú)MRI 掃描禁忌證，也未接受過(guò)任何手術(shù)及藥物治療；② 均進(jìn)行了相關(guān)序列的MRI 掃描；③ 圖像清晰，無(wú)偽影；④ 病灶最大面積＞1 cm2。CIN Ⅲ組納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)宮頸細(xì)胞學(xué)檢查確認(rèn)為CIN Ⅲ的患者，且無(wú)其他不可控的合并癥及無(wú)MRI 掃描禁忌證。宮頸鱗癌組及CIN Ⅲ組患者排除標(biāo)準(zhǔn)：① 患者合并有其他不可控的合并癥或惡性腫瘤；② 有相關(guān)MRI 掃描禁忌證的患者；③ 臨床病理資料不完善。本研究經(jīng)十堰市太和醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022KS013）。

1.2 檢查方法

所有患者均采用voyager MR750 1.5 T MRI（GE，美國(guó)）、8 通道腹部相控線圈進(jìn)行掃描。掃描前30 min，囑患者適當(dāng)排空膀胱，以減少腸道蠕動(dòng)偽影及尿液電解質(zhì)偽影。所有患者取仰臥位、胸式呼吸，掃描范圍：自髂前上棘至恥骨聯(lián)合下緣，以覆蓋整個(gè)子宮。掃描序列：① 常規(guī)軸位T1WI、T2WI，及矢狀位T2WI；② MAGiC序列；③ IVIM 序列，共選取5 個(gè)b 值（0、100、400、800、1500 s/mm2），掃描時(shí)間 4 min。具體掃描參數(shù)如表1 所示。

表1 MRI序列及IVIM序列參數(shù)

1.3 圖像分析

將所有患者的合成MRI 圖像傳輸至MAGiC 專用后處理軟件進(jìn)行處理，生成T1mapping、T2mapping 和PD共3 組定量序列。并將IVIM 序列所得的圖像傳至GE AW 4.6 工作站，經(jīng)后處理后分別得到慢擴(kuò)散系數(shù)（D）、快擴(kuò)散系數(shù)（D*）、灌注分?jǐn)?shù)（f）值；宮頸鱗癌組的感興趣區(qū)域（Region of Interest，ROI）勾畫(huà)如下：① 由兩位至少有10 年腹部診斷放射經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)生采用雙盲法在Image J 軟件上先以平掃的T2軸位、矢狀位及DWI 圖像確定病變的位置、大小、范圍和邊界；② 通過(guò)Image J 軟件手動(dòng)勾畫(huà)腫瘤實(shí)體部分的輪廓作為ROI，并在勾畫(huà)過(guò)程中避開(kāi)血管，腫瘤出血、壞死區(qū)域。同時(shí)將該ROI 復(fù)制在同一患者的合成MRI 圖像及IVIM 模型中。經(jīng)測(cè)量，勾畫(huà)的ROI 面積約為0.50～1.00 cm2。CINⅢ組的ROI 勾畫(huà)方式同宮頸鱗癌組，即同樣以T2軸位信號(hào)稍異常的層面及DWI 圖像為參照對(duì)象（若沒(méi)有明顯異常信號(hào)層面，則選取宮頸最大層面），通過(guò)Image J軟件手動(dòng)勾畫(huà)最大異常層面，同一患者勾畫(huà)3 次，取平均值，ROI 大小同宮頸鱗癌組，保持在0.50～1.00 cm2范圍內(nèi)。并將該ROI 同步復(fù)制在同一患者的合成MRI 圖像及IVIM 模型中。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 26.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，通過(guò)Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的用±s表示，且組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的資料使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用logistic 回歸聯(lián)合多參數(shù)繪制受試者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲線，并計(jì)算ROC 曲線下面積（Area Under Curve，AUC），以評(píng)價(jià)各合成MRI 定量參數(shù)以及IVIM參數(shù)在宮頸鱗癌與CIN Ⅲ中的鑒別診斷作用，并通過(guò)最大約登指數(shù)確定敏感度和特異性，且找到各自鑒別宮頸良惡性病變的最佳臨界值。

2 結(jié)果

2.1 合成MRI在宮頸鱗癌組及CIN Ⅲ組中的參數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果

通過(guò)對(duì)合成MRI 技術(shù)提供的相關(guān)定量標(biāo)測(cè)參數(shù)圖（T1Mapping、T2Mapping、PD）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)宮頸鱗癌組的T2值、PD 值均顯著高于CIN Ⅲ組的T2值、PD 值，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組間T1值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 CIN Ⅲ組與宮頸鱗癌組的合成MRI參數(shù)結(jié)果（±s）

表2 CIN Ⅲ組與宮頸鱗癌組的合成MRI參數(shù)結(jié)果（±s）

注：CIN：宮頸上皮內(nèi)瘤變；PD：質(zhì)子密度；T1：縱向弛豫時(shí)間；T2：橫向弛豫時(shí)間。

組別PD/puT1/msT2/ms CIN Ⅲ組78.03±3.51 1061.65±139.98 88.13±17.40宮頸鱗癌組 80.61±3.52 1128.35±121.77 110.06±16.24 t值-2.84-1.97-5.05 P值＜0.0010.054＜0.001

2.2 IVIM成像在宮頸鱗癌組及CIN Ⅲ組中的參數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果

宮頸鱗癌組的D 值、f 值低于CIN Ⅲ組的D 值、f 值，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組間D*值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 CIN Ⅲ組與宮頸鱗癌組的IVIM參數(shù)結(jié)果比較（±s）

表3 CIN Ⅲ組與宮頸鱗癌組的IVIM參數(shù)結(jié)果比較（±s）

注：CIN：宮頸上皮內(nèi)瘤變；D：慢擴(kuò)散系數(shù)；D*：快擴(kuò)散系數(shù)；f：灌注分?jǐn)?shù)。

組別D/（×103 mm2/s）D*/（×10-3 mm2/s）f/%CIN Ⅲ組 0.65±10.090.80±10.4050.00±6.69宮頸鱗癌組0.49±0.110.82±0.9435.18±9.27 t值5.82-0.147.10 P值＜0.0010.890＜0.001

2.3 診斷效能

經(jīng)合成MRI 技術(shù)相關(guān)參數(shù)診斷，T2、PD 值在鑒別診斷宮頸鱗癌組和CIN Ⅲ組的ROC 曲線結(jié)果顯示，AUC 分別為0.812、0.697，（P＜0.05）。當(dāng)選取T2=88.80 ms 為診斷閾值時(shí)，其敏感度和特異性分別為100%、58.1%，當(dāng)選取PD=77.50 pu（pu 為單位體素內(nèi)氫質(zhì)子密度）為診斷閾值時(shí)，其敏感度和特異性分別為87.1%、51.6%。經(jīng)IVIM 技術(shù)診斷，宮頸鱗癌組和CIN Ⅲ組的D 值和f 值的AUC 分別為：0.862、0.889,（P＜0.05）。選取D= 0.50 ×10-3mm2/s 為診斷閾值時(shí)，敏感度和特異性分別為100.0%、61.3%；選取f=40.47%為診斷閾值時(shí)，敏感度和特異性分別為100.0%、77.4%。當(dāng)將合成MRI 相關(guān)參數(shù)（T2、PD）與IVIM 參數(shù)（D、f）進(jìn)行聯(lián)合分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)T2值、PD 值聯(lián)合D 值、f 值均提高了診斷效能。其中T2與f 值聯(lián)合診斷效能達(dá)最高，其AUC 為0.956。其余各參數(shù)的ROC 曲線信息如圖1、表4 所示。合成MRI 及IVIM 參數(shù)在宮頸鱗癌患者中所生成的相關(guān)偽彩圖，見(jiàn)圖2。

圖1 合成MRI序列及IVIM各參數(shù)單獨(dú)及聯(lián)合鑒別診斷宮頸鱗癌與CIN Ⅲ的 ROC 曲線圖

圖2 合成MRI及IVIM參數(shù)生成的偽彩圖

表4 合成MRI和IVIM各項(xiàng)參數(shù)鑒別診斷宮頸鱗癌和CIN Ⅲ 的效能

3 討論與結(jié)論

3.1 合成MRI對(duì)宮頸鱗癌及CIN Ⅲ的診斷效能

本研究討論了合成MRI 技術(shù)提供的相關(guān)定量參數(shù)圖在宮頸鱗癌及CIN Ⅲ診斷中的可行性。在本研究中，比較了合成MRI 的3 種不同定量參數(shù)圖（T1Mapping、T2Mapping、PD）分別對(duì)宮頸鱗癌和CIN Ⅲ的鑒別效能。發(fā)現(xiàn)合成MRI 中的PD、T2值可鑒別宮頸鱗癌與CIN Ⅲ，其中宮頸鱗癌組的T2值及PD 值均顯著高于CIN Ⅲ組的T2值及PD 值。本研究首次報(bào)道了宮頸鱗癌組與CIN Ⅲ組的T2值與PD 值在1.5 T MRI 中的差異，當(dāng)選取PD=77.50 pu 為診斷閾值時(shí)，其敏感度和特異性分別為87.1%、51.6%。證實(shí)了PD 值在鑒別宮頸鱗癌與CIN Ⅲ中，其效能雖不及T2值，但仍具備一定的診斷效能。Arita 等[16]也發(fā)現(xiàn)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移灶的PD 值明顯高于其他非活動(dòng)性病灶；Gracien 等[17]在對(duì)腦部多發(fā)硬化癥的研究中也發(fā)現(xiàn)，由于多發(fā)硬化癥患者的腦組織在微結(jié)構(gòu)水平上被間質(zhì)液體取代，故在整個(gè)大腦皮層和所有皮質(zhì)區(qū)PD 值顯著增加，以上研究均證實(shí)了PD 值的變化與組織結(jié)構(gòu)損傷具有密切聯(lián)系。而本研究也得出了同樣的結(jié)果：宮頸鱗癌組的PD 值與CIN Ⅲ組不同。原因可能是PD 又稱質(zhì)子密度加權(quán)成像，其參數(shù)主要提供組織中水分含量的相關(guān)信息，故對(duì)水腫以及組織結(jié)構(gòu)損傷非常敏感[17-18]。由于宮頸鱗癌患者的宮頸組織結(jié)構(gòu)受到惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于CIN Ⅲ患者[19]，故其內(nèi)部結(jié)構(gòu)受到損傷的程度也高于CIN Ⅲ患者[20]，但由于CIN Ⅲ屬于高危癌前病變，其細(xì)胞層面已經(jīng)發(fā)生了細(xì)微的變化，故雖宮頸鱗癌患者的PD 值高于CIN Ⅲ患者，但二者之間的差異較小。此外，研究T2Mapping 在宮頸鱗癌及CIN Ⅲ中的價(jià)值時(shí)發(fā)現(xiàn)，宮頸鱗癌中的T2值明顯高于CIN Ⅲ的宮頸組織（P＜0.001），這與Li 等[21]在宮頸鱗癌中的研究結(jié)果類似。宮頸鱗癌的T2值較CIN Ⅲ宮頸組織高可能是由腫瘤的微觀結(jié)構(gòu)特征決定的：人體內(nèi)的水可分為自由水和結(jié)合水，其中自由水由于其分子較小，具有較長(zhǎng)的橫向弛豫時(shí)間，故T2值較大[21]。惡性腫瘤組織的細(xì)胞密度較高[22-23]，較CIN Ⅲ的宮頸組織細(xì)胞增殖更快，且癌組織往往伴有細(xì)胞壞死，大分子物質(zhì)被釋放到細(xì)胞周圍的空間[17]，由于細(xì)胞壞死，多數(shù)細(xì)胞被分解，其原本細(xì)胞內(nèi)的結(jié)合水部分轉(zhuǎn)變成了游離水分布于腫瘤細(xì)胞周圍空間，致使T2值增大。而對(duì)于CIN Ⅲ的宮頸組織，幾乎很少有細(xì)胞壞死部分，細(xì)胞內(nèi)水分子大多以結(jié)合水形式存在于細(xì)胞中，故導(dǎo)致T2值低于腫瘤細(xì)胞。此外，本研究發(fā)現(xiàn)T1值在宮頸鱗癌與CIN Ⅲ之間無(wú)顯著差異，原因可能是T1值表示原子核在B0 方向恢復(fù)到熱力學(xué)平衡的速度[24]，該值取決于周圍分子的進(jìn)動(dòng)頻率，De 等[25]的研究顯示：癌組織間質(zhì)與CIN 患者相比，其表達(dá)無(wú)明顯差異。故有可能導(dǎo)致T1值無(wú)法準(zhǔn)確區(qū)分宮頸鱗癌與CIN Ⅲ。綜上，雖然本文研究結(jié)果顯示PD、T2值可以鑒別宮頸鱗癌與CIN Ⅲ，但二者單獨(dú)用于診斷的效能卻有限。

3.2 IVIM成像對(duì)宮頸鱗癌及CIN Ⅲ的診斷價(jià)值

IVIM 成像基于DWI 成像發(fā)展而來(lái)，可以同時(shí)顯示腫瘤區(qū)域的擴(kuò)散與微循環(huán)，使得可以同時(shí)使用多個(gè)b 值和雙指數(shù)曲線來(lái)分析腫瘤中的純水?dāng)U散和微循環(huán)灌注[11]。在本研究中，宮頸鱗癌組的D、f 值均低于CIN Ⅲ組的D、f 值，而二者之間的D*值則無(wú)明顯差異。原因是因?yàn)镮VIM 中的D 值是排除低b 值灌注成分，代表著腫瘤中純水分子擴(kuò)散的特性，細(xì)胞的間隙越大則其擴(kuò)散越快，D 值就越大[26-27]。但由于宮頸鱗癌組織相較于CIN Ⅲ的宮頸組織而言，細(xì)胞異形性明顯、體積增大，因此在顯微鏡下細(xì)胞顯示更為密集，細(xì)胞外間隙減少，細(xì)胞外水分子活動(dòng)受限明顯[28]，表現(xiàn)為D 值減低。而f 值代表宮頸腫瘤微循環(huán)灌注在DWI 信號(hào)衰減中所占的比例。雖然理論上腫瘤組織代謝增高、血流灌注豐富，f 值會(huì)增高[29]，但由于f 值反映血流灌注成分在總體擴(kuò)散效應(yīng)中所占的百分比[30]，而宮頸鱗癌細(xì)胞排列緊密，間質(zhì)壓力增加，會(huì)導(dǎo)致病灶內(nèi)毛細(xì)血管血流量減少[31]、f 值降低。這與李志森等[30]以及程楠等[32]的研究結(jié)果相同。在本研究中發(fā)現(xiàn)D*無(wú)法準(zhǔn)確區(qū)分宮頸鱗癌與CIN Ⅲ，原因可能是D*值的穩(wěn)定性及測(cè)量重復(fù)性差，使D*值的測(cè)量存在偏差，故導(dǎo)致結(jié)果存在一定爭(zhēng)議。

3.3 合成MRI聯(lián)合IVIM模型對(duì)宮頸鱗癌與CIN Ⅲ的鑒別診斷價(jià)值

本文首次將合成MRI 技術(shù)與IVIM 技術(shù)聯(lián)合起來(lái)應(yīng)用于宮頸鱗癌與CIN Ⅲ的診療。當(dāng)將合成MRI 相關(guān)參數(shù)（T2、PD）與IVIM 參數(shù)（D、f）進(jìn)行聯(lián)合分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)T2值、PD 值聯(lián)合D 值、f 值的診斷效能均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單個(gè)參數(shù)的診斷效能。其中，T2與f 值聯(lián)合診斷效能達(dá)最高，其ROC 曲線下面積達(dá)0.956。原因可能是合成MRI 技術(shù)可以提供多種定量信息，而IVIM 技術(shù)則可以更好地從分子、細(xì)胞水平反映不同組織的微觀代謝變化。將兩種技術(shù)進(jìn)行聯(lián)合診斷時(shí)，可以各自發(fā)揮不同的優(yōu)勢(shì)，從而彌補(bǔ)單個(gè)技術(shù)的不足之處。此外，在本研究中，T2與f 值聯(lián)合診斷的ROC 曲線下面積高達(dá)0.956，這為今后對(duì)于宮頸鱗癌及CIN Ⅲ的鑒別診斷，提供了一個(gè)新的診療思路。

本文研究仍存在一定的局限性：① 樣本量相對(duì)較小，在納入樣本時(shí)僅選擇了部分宮頸鱗癌患者與CIN Ⅲ患者進(jìn)行對(duì)照；② 由于CIN Ⅲ患者的影像學(xué)表現(xiàn)并不十分明顯，雖然在勾畫(huà)其ROI 時(shí)已經(jīng)盡量選擇多層勾畫(huà)后取平均值，但仍有可能存在一定誤差。故在以后的研究中，有必要進(jìn)行更大樣本量的進(jìn)一步研究，以確定合成MRI聯(lián)合IVIM 模型在鑒別宮頸鱗癌及CIN Ⅲ中的穩(wěn)健性和相關(guān)性。

綜上，本文研究初步表明：合成MRI 相關(guān)參數(shù)（T2、PD）與IVIM 參數(shù)在對(duì)宮頸鱗癌及CIN Ⅲ進(jìn)行聯(lián)合鑒別診斷時(shí)，診斷效能均遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于單個(gè)參數(shù)的診斷效能。其中，T2與f 值聯(lián)合診斷效能達(dá)最高，具有良好的臨床應(yīng)用前景。