雷公藤合劑治療原發性干燥綜合征的效果及對預后營養指數的影響※

郭燕芬 柯南添 趙鐘文 林曉蓉 齊張旸 宋榕斌 趙宇杉 吳寬裕

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種慢性炎性自身免疫性疾病，除常見的口干、眼干等癥狀，嚴重的可引起系統性損害。原發性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）是SS中未合并其他結締組織病的一種類型，多見于中老年女性，我國成人患病率約0.33%～0.77%[1]。預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）能客觀反映人體的營養與免疫水平，包括血清白蛋白和淋巴細胞計數，指標容易獲得，實惠方便。近年來，不斷有學者將PNI用于預測自身免疫性疾病的活動度，但目前PNI 在pSS 領域的研究較少。雷公藤及其制劑具有抗炎和免疫抑制作用，廣泛應用于自身免疫性疾病如干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、多發性肌炎、紫癜等的治療，療效顯著[2-8]。本課題采用科室優勢方雷公藤合劑治療pSS，觀察其療效及對PNI的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021 年5 月—2022 年10 月于福建中醫藥大學附屬第二人民醫院風濕科就診的64例pSS 患者。按照就診順序隨機分為2 組。其中，治療組32 例，男性4 例，女性28 例；平均年齡（51.60±4.50）歲；平均病程（4.64±1.26）年。對照組32例，男性5 例，女性27 例；平均年齡（50.80±4.20）歲；平均病程（4.56±1.20）年。兩組患者一般資料比較無統計學差異（P＞0.05）。研究經福建中醫藥大學附屬第二人民醫院倫理委員會批準（倫理批號：SPHFJP-K2020025-03）。

1.2 診斷標準符合2002年歐洲修訂的pSS國際分類標準［9］。

1.3 納入標準①符合上述診斷標準；②年齡18～75 歲，性別不限；③入組前3 個月內未參加任何藥物試驗者；④能配合檢查及治療者；⑤簽署知情同意書。

1.4 排除標準①準備妊娠或妊娠期或哺乳期婦女；②合并其他自身免疫性疾病者；③肝病活動期或肝腎功異常、血液系統疾病者；④慢性腹瀉或消化性潰瘍病史者；⑤未控制的嚴重高血壓、代謝性疾病（如糖尿?。┗颊?；⑥患惡性腫瘤者；⑦患急慢性傳染性疾病者；⑧心電圖檢查嚴重心律失常者；⑨有精神疾患、酗酒史、藥物或其他物品濫用者。

1.5 剔除標準①依從性差而退出或失訪者；②發生嚴重不良反應未能繼續治療者；③違背研究方案者。

1.6 治療方法治療前兩組患者均停止所有藥物至少7 d。

1.6.1 治療組 予雷公藤合劑，藥物組成：雷公藤12 g，腫節風（九節茶）15 g，甘草6 g。采用傳統的煎煮方法煎制：雷公藤先久煎1 h 后，加入另兩味藥物再煎0.5 h，取汁后藥渣加水煎煮第二遍，再煎0.5 h。每天1 劑，兩次藥汁相兌后分2 次飯后溫服。所用的中藥均來自福建中醫藥大學附屬第二人民醫院中藥房的標準飲片。

1.6.2 對照組 予硫酸羥氯喹片（商品名為紛樂，每片0.1 g，由上海中西制藥有限公司生產，生產批號：C0112021113）。每天2 次，口服，每次0.2 g。兩組療程均為12 w。

1.7 觀察指標

1.7.1 預后營養指數（PNI） 受試者在入組時及治療12 w后分別抽血檢測血清白蛋白（albumin，ALB）、血常規觀察外周血淋巴細胞計數（lymphocyte，LY），并計算PNI，PNI=ALB（g/L）+5×LY（×109/L）。

1.7.2 炎癥指標 受試者在入組時及治療12 w 后分別抽血檢測紅細胞沉降率（ESR）、C 反應蛋白（CRP）、免疫球蛋白G（IgG）、人腫瘤壞死因子α（TNFα）、人白細胞介素1β（IL-1β）。ESR采用魏式法，CRP采用乳膠免疫比濁法，IgG、TNF-α、IL-1β采用酶聯免疫分析（ELISA）法，按照試劑盒說明書操作。

1.7.3 干燥綜合征患者報告指數（EULAR Sj?gren's Syndrome Patient Reported Index，ESSPRI） 受試者在入組時及治療12 w 后分別對主觀癥狀進行評分，計算ESSPRI。公式：ESSPRI=（口眼干癥狀得分+疲勞得分+肢體疼痛得分）÷3。方法：三個部分癥狀分別參照視覺模擬評分法進行自我評分，范圍在0～10分，評分越高代表自覺癥狀越重，最終總評分取平均數。

1.7.4 安全性指標 主要觀察有無皮疹、白細胞下降、肝腎功能損害及對性腺的影響等，在入組時及入組后的第4、8、12 w 檢測主要指標白細胞計數（WBC）、谷丙轉氨酶（ALT）、血肌酐（SCr），并對皮疹、女性月經不調及男性陽痿等情況進行不良反應觀察。

1.8 統計學分析應用SPSS 27.0 統計軟件進行數據分析。計數資料采用χ2檢驗；計量資料采用均數±標準差（±s）描述，采用t檢驗進行比較，相關性分析采用Pearson方法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后ALB、LY、PNI 比較與治療前比較，治療后對照組的LY 及治療組的ALB、LY、PNI明顯提高，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，治療組的ALB、LY、PNI均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后ALB、LY、PNI比較（ ± s）

表1 兩組治療前后ALB、LY、PNI比較（ ± s）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對照組比較，&P＜0.05

組別治療組對照組PNI 34.06±2.26 47.22±3.84#&32.84±2.14 36.40±2.46時間治療前治療后治療前治療后ALB（g/L）28.22±1.68 34.46±2.12#&27.54±1.52 28.32±1.64 LY（×109/L）1.20±0.06 2.62±0.52#&1.16±0.05 1.68±0.34#

2.2 兩組治療前后炎癥指標、ESSPRI比較治療后兩組的ESR、CRP、IgG、IL-1β、TNF-α、ESSPRI 均較治療前降低，且治療組明顯低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后炎癥指標、ESSPRI比較（ ± s）

表2 兩組治療前后炎癥指標、ESSPRI比較（ ± s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

ESSPRI（分）7.48±1.36 2.66±0.48*#7.62±1.44 5.16±0.82*組別治療組對照組時間治療前治療后治療前治療后ESR（mm/h）38.46±2.05 15.08±0.66*#37.40±1.78 24.06±0.96*CRP（mg/L）23.32±1.08 10.16±0.44*#23.08±0.95 17.54±0.72*IgG（g/L）21.04±0.92 14.02±0.76*#22.48±0.98 18.10±0.94*IL-1β（pg/mL）47.15±4.42 28.20±2.24*#45.84±4.36 35.46±2.78*TNF-α（pg/mL）44.14±3.78 20.87±1.39*#44.38±3.92 31.06±2.24*

2.3 治療組治療后的ESSPRI與ALB、LY、PNI的直線相關分析治療組治療后的ESSPRI 與ALB、LY、PNI的Pearson相關分析顯示，ESSPRI與ALB、LY、PNI具有明顯的負相關性（P＜0.05），回歸方程分別為：Y=4.228-0.074X， Y=4.758-0.092X， Y=4.732-0.096X。見表3。

表3 治療組治療后ESSPRI與ALB、LY、PNI的相關性分析

2.4 安全性評價兩組不良反應癥狀輕微，對癥處理或研究期滿12 w后隨訪均恢復正常，病例無脫落。治療組的不良反應發生率略高于對照組，無統計學差異（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較（例·%）

3 討論

pSS 屬中醫學“燥證”“燥痹”的范疇，關于本病的病因病機，《黃帝內經》載有“燥勝則干”，路志正教授亦認為燥邪為其主要致病因素［10］。吳寬裕教授認為，“燥毒血瘀”是該病的主要因素，疾病初期以燥毒內盛為標實，隨著病程進展，傷津耗氣、阻塞氣機，導致氣陰兩傷、瘀血阻滯。本病雖以陰液虧損為本，然在疾病的發生、發展過程中，存在不同程度的瘀血，氣機阻滯，津液輸布失常，使病情加重、病程纏綿難愈，故治療應重視“瘀血致燥”。在清燥解毒、活血化瘀的指導思想下，吳寬裕教授創制了雷公藤合劑治療燥痹。

雷公藤合劑主要由雷公藤、腫節風、甘草三味藥組成。方中雷公藤為君藥，有20多個異名，藥性問題爭議較大，但據大多文獻記載，雷公藤辛苦（或微苦），性涼。吳寬裕教授遵元代王好古在《湯液本草》中提出的“一藥二氣”觀點，認為雷公藤具有寒熱二性，亦即具有對寒熱的雙向調節作用［11］。吳寬裕教授認為，福建省地氣濕熱，寒濕型患者應用雷公藤治療效果顯著，而濕熱型患者應用雷公藤則必須酌加涼潤之品，適當佐以甘草、腫節風，從而形成了經驗方雷公藤合劑。課題組用其治療燥痹取其具有清燥解毒、祛風通絡、活血止痛等功效。雷公藤主要活性成分雷公藤三環二萜類化合物具有抗炎及免疫調節作用，臨床療效類似“生物制劑”［12］，臨床中雷公藤制劑以雷公藤多苷/甙應用最為廣泛，用于風濕免疫性疾病、腎臟病及皮膚病的治療，療效卓著。臣予腫節風，味辛、苦，性平，具有清燥解毒、祛風活血除濕等功效，主要成分總黃酮甙具有增強免疫、抗炎、止痛和修復骨質破壞等作用［13］；甘草為使藥，味甘、性平，能緩急止痛、調和諸藥，主要成分甘草酸具有抗炎、提高免疫和保肝等作用［14］，具有“類固醇”樣作用。諸藥合用，共奏清燥解毒、活血化瘀之效。王丹等［15］認為，免疫復合物沉積與燥痹之血瘀證相關聯，雷公藤合劑可從根本上調整pSS 的免疫紊亂，同時又可減輕免疫損傷及炎癥因子釋放，起到抗炎、抑制免疫的功效。課題組開展了聯合雷公藤合劑中西醫結合治療風濕病的系列研究［16-17］，觀察雷公藤合劑治療活動期類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）的療效及不良反應，結果發現雷公藤合劑能有效降低急性期炎癥指標血沉、C反應蛋白，降低RA 的DAS28 評分，降低疾病活動度，改善癥狀，與西醫治療組比較療效更顯著，起效更快。吳寬裕等[18]使用雷公藤合劑治療RA3個月后，治療組不良反應較對照組未見增加。結合吳寬裕教授的臨床應用經驗積累、前期的科研結果及此次研究，均提示雷公藤合劑具有抗炎、抑制免疫的功效，安全性好，可廣泛應用于風濕免疫類疾病。

ESR 和CRP 是臨床常用的急性炎癥指標，評估pSS的疾病活動度具有非特異性，為尋找更準確、客觀反應pSS 病情的生物學指標，國內外學者不斷從pSS的發病機制入手，研究發現pSS發病過程中免疫細胞過度活化，產生多種炎癥因子：如IL-1β、TNF-α 等，是pSS發病的重要機制[19-22]，球蛋白尤其是IgG的升高也被認為是pSS活動的重要表現，可有效評估病情[23]。此外，徐蓓等[24-25]的研究也證實，pSS患者的外周血、頜下腺中TNF-α、IL-1β 明顯升高，導致炎癥反應及組織損傷。PNI 包含血清白蛋白及外周血淋巴細胞計數，分別代表營養及免疫狀況，在風濕免疫性疾病中，急性炎癥期可因炎癥介質釋放及免疫失衡，抑制了白蛋白mRNA 的水平，促進淋巴細胞的凋亡，從而導致血清白蛋白及淋巴細胞計數下降［26］。PNI與其他營養評估工具相比，更容易獲取客觀數據，計算簡便，經濟實惠，多項研究提示PNI與自身免疫性疾病存在一定的關聯性，可評價疾病活動度［27］。國內外學者研究表明，PNI 有助于評估ANCA 相關性血管炎、貝赫切特病、腫瘤等患者的病情并預測預后［28-30］，目前研究PNI與pSS 疾病活動度關系的課題較少。吳軍來等［31］研究發現，pSS 患者PNI 水平與疾病活動度呈負相關，PNI 水平升高是pSS 疾病活動的獨立保護因素，可作為評估疾病活動度的有效工具之一。因此，營養治療在風濕病領域越來越受到重視，營養治療不僅能改善風濕病患者的營養水平、增強免疫力、提高抗炎能力，還能評估病情活動、藥物療效及判斷預后等。綜上，本課題納入IL-1β、TNF-α、PNI指標，以綜合評估pSS患者疾病活動度。

本研究結果提示治療后治療組炎癥指標ESR、CRP、IgG、IL-1β、TNF-α 較治療前明顯下降，ESSPRI降低，ALB、LY、PNI 值提高，且主觀癥狀的改善與ALB、LY、PNI 具有明顯相關性，PNI 的提高有利于病情的改善，提示PNI能評估疾病活動度，可作為pSS療效及預后判斷的新指標，可聯合應用其他指標在風濕免疫性疾病中進一步推廣應用。研究發現，雷公藤合劑可有效減少炎癥介質釋放，調節免疫失衡，提高白蛋白及淋巴細胞計數，改善營養及免疫狀況，減輕癥狀，消除炎癥反應對pSS 發生發展的影響，有利于改善疾病預后，故雷公藤合劑治療pSS值得臨床推廣使用。本研究尚存在不足之處，如收集的病例數較少、觀察時間較短等，下一步可開展動物實驗以尋找雷公藤合劑治療pSS 的作用機理，提供基礎研究的證據，并進行多中心、大樣本的臨床研究，進一步評價雷公藤合劑治療pSS的遠期療效。