基于既定條件和設計空間的非諾貝特膠囊藥學變更研究

白秀秀，陳歆宇，王 丹，杜宏偉△

（1. 西安漢豐藥業(yè)有限責任公司，陜西 西安 710500； 2. 陜西省藥品和疫苗檢查中心，陜西 西安 710065）

非諾貝特膠囊為氯貝丁酯類調脂藥，具有顯著降膽固醇及三酰甘油的作用，用于治療成人飲食控制療法效果不佳的高膽固醇血癥（Ⅱa 型）、內源性高三酰甘油血癥、單純型（Ⅳ型）和混合型（Ⅱb 和Ⅲ型）高脂血癥，特別適用于以高密度脂蛋白降低和低密度脂蛋白中度升高為特征的血脂異常和2 型糖尿病合并高脂血癥。人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會（ICH）Q 系列技術指南Q8 R2（ICH Q8 R2）關于變更的表述為設計空間內的變動，不視為變更；超出設計空間的視為變更，應啟動上市后的變更申請［1］。ICH Q12中關于既定條件的定義為確保產(chǎn)品質量所必需的、具有法律約束力的信息，其任何變更都應提交至監(jiān)管機構［2］，與我國藥品注冊管理法規(guī)［3］及相關指導原則［4-5］中對藥品上市后變更的原則和要求［6］一致。隨著非諾貝特膠囊臨床用量的逐漸增加，原料藥供應商的供應能力有限，已不能滿足生產(chǎn)需求；另外，制粒設備使用維護煩瑣，生產(chǎn)效率低，生產(chǎn)成本較高。為此，本研究中基于既定條件和設計空間的理念進行了非諾貝特膠囊的原料藥供應商、生產(chǎn)設備和生產(chǎn)工藝變更，并對變更前后產(chǎn)品的溶出曲線、雜質、關鍵理化性質等進行分析，為提高產(chǎn)量、降低生產(chǎn)成本提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 變更前非諾貝特膠囊生產(chǎn)既定條件與設計空間

1.1 工藝步驟

變更前，非諾貝特膠囊的生產(chǎn)既定條件和設計空間［7-13］及工藝步驟見表1。

表1 非諾貝特膠囊（生產(chǎn)工藝）的生產(chǎn)既定條件與設計空間Tab.1 Established production conditions and design space for Fenofibrate Capsules（production process）

1.2 原輔料

非諾貝特膠囊僅原料藥供應商變更，輔料不涉及變更。詳見表2。

表2 非諾貝特膠囊（原料及其質量標準）生產(chǎn)既定條件與設計空間Tab.2 Established production conditions and design space for Fenofibrate Capsules（API and its quality standard）

1.3 產(chǎn)品質量標準、過程控制與生產(chǎn)場地

非諾貝特膠囊質量標準和過程控制及生產(chǎn)場地情況見表3。

表3 非諾貝特膠囊（產(chǎn)品質量標準與生產(chǎn)場地）的生產(chǎn)既定條件與設計空間Tab.3 Established production conditions and design space for Fenofibrate Capsules（product quality standards and production sites）

2 非諾貝特膠囊藥學變更合理性評估

本研究中對非諾貝特膠囊產(chǎn)能低、生產(chǎn)成本高的影響因素進行了分析。使用魚骨圖法從人、機、料、法、環(huán)5 個方面［14］進行分析，認為制粒設備產(chǎn)量低、生產(chǎn)工藝落后和效率低、原料藥供應數(shù)量不足是影響非諾貝特膠囊產(chǎn)量、生產(chǎn)成本的主要因素。詳見圖1。

圖1 非諾貝特膠囊產(chǎn)量影響因素分析魚骨圖Fig.1 Fishbone chart of the factors affecting the production of Fenofibrate Capsules

基于此，對制粒設備、生產(chǎn)工藝、原料藥供應商進行優(yōu)化，將原滾圓機變更為搖擺式顆粒機，原擠出機制粒變更為搖擺顆粒機制粒，增加1 家原料藥供應商。變更后，簡化了生產(chǎn)工藝，提高了生產(chǎn)效率，2 個原料藥供應商完全能滿足原料供應。非諾貝特膠囊填充的內容物為白色顆粒，主要質量控制指標為裝量差異和溶出度。擠出滾圓制粒具有粒度均勻、顆粒收率高的優(yōu)勢，但產(chǎn)量小、生產(chǎn)效率低；搖擺式顆粒機制粒產(chǎn)量大、生產(chǎn)效率高，制得顆粒較松散。變更后，在滿足非諾貝特膠囊質量要求的前提下，極大地提高了生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本。

非諾貝特膠囊原料藥供應商、制粒設備、生產(chǎn)工藝均屬非諾貝特膠囊生產(chǎn)的既定條件。增加非諾貝特膠囊原料藥供應商和制粒設備由擠出機、滾圓機變更為搖擺式顆粒機均超出設計空間，依據(jù)我國相關法規(guī)評估屬中等變更；增加顆粒干燥后的整粒工序超出設計空間，依據(jù)我國相關法規(guī)評估屬微小變更。在變更研究完成后，合并向藥品監(jiān)管部門備案中等變更。

3 非諾貝特膠囊變更事項與質量對比研究項目評估［7-13］

3.1 非諾貝特膠囊變更事項

非諾貝特膠囊變更事項見表4。

表4 非諾貝特膠囊變更事項分類Tab.4 Classification of change matters to Fenofibrate Capsules

3.2 非諾貝特膠囊變更前后對比

3.2.1 生產(chǎn)工藝

非諾貝特膠囊生產(chǎn)工藝變更前后對比見表5。

表5 非諾貝特膠囊變更前后生產(chǎn)工藝對比Tab.5 Comparison of production processes of Fenofibrate Capsules before and after the change

3.2.2 生產(chǎn)設備

生產(chǎn)設備變更前后對比結果見表6。離心式制丸機結構復雜，操作維護不便，功率小，轉速低，產(chǎn)量小，設備使用過程中會發(fā)熱，可能使物料發(fā)生物理變化。搖擺式顆粒機結構簡單，操作、維修、拆裝、清洗方便，功率大，轉速快，產(chǎn)量大，可適應大批量生產(chǎn)。

表6 非諾貝特膠囊變更前后生產(chǎn)設備對比Tab.6 Comparison of equipment for producing Fenofibrate Capsules before and after the change

3.2.3 原料藥

原料藥質量對比見表7。對A供應商3批原料藥、B供應商2 批原料藥進行檢驗，結果性狀、熔點、鑒別、乙醇溶液的澄清度與顏色、硫酸鹽、氯化物、有關物質、殘留溶劑、干燥失重、重金屬、含量、微生物限度均無差異，熾灼殘渣、粒度相當，晶型一致。結果顯示，變更前后的2家供應商原料藥晶型一致，粒度相當。

表7 非諾貝特膠囊變更前后原料藥質量對比Tab.7 Comparison of API of Fenofibrate Capsules before and after the change

3.3 變更前后非諾貝特膠囊質量對比研究項目評估

為保持非諾貝特膠囊變更前后質量的一致性，依據(jù)我國相關已上市藥品變更管理法規(guī)和ICH相關內容，除按表3 中產(chǎn)品現(xiàn)行質量標準進行變更前后產(chǎn)品質量對比研究外，還應進行溶出曲線的對比研究［16-19］。

4 非諾貝特膠囊變更研究事項

4.1 工藝研究

按變更后的工藝，采用B供應商生產(chǎn)的非諾貝特進行預試驗（批量4 萬粒），成品檢驗結果符合質量標準；隨后進行工藝驗證（共3 批，批量20 萬粒），并按現(xiàn)行質量標準進行檢驗，均符合要求。

4.2 變更前后產(chǎn)品質量對比

分別取工藝驗證批產(chǎn)品與按原工藝、原供應商生產(chǎn)的3批產(chǎn)品質量進行對比，結果見表8。

表8 非諾貝特膠囊變更前后產(chǎn)品質量對比Tab.8 Comparison of product quality of Fenofibrate Capsules before and after the change

4.3 變更前后溶出曲線對比

溶液制備：取溶出液10 mL，濾過，精密量取續(xù)濾液5 mL，置100 mL 容量瓶中，用溶出介質稀釋并定容，搖勻，即得供試品溶液。取非諾貝特對照品10 mg，精密稱定，置100 mL 容量瓶中，加無水乙醇10 mL 使溶解，用無水乙醇定容，搖勻，精密量取5 mL，置50 mL 容量瓶中，用溶出介質稀釋并定容，搖勻，即得對照品溶液。

測定方法：取供試品溶液與對照品溶液，照2020年版《中國藥典（四部）》通則0401 紫外-可見分光光度法［20］，于289 nm 波長處分別測定吸光度，計算每個時間點的溶出量。

溶出曲線：非諾貝特在水中幾乎不溶，結合其特點及注冊標準、《中國藥典》標準、進口注冊標準、《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》（簡稱《指導原則》）［21］，在溶出介質中加入少量十二烷基硫酸鈉（0.025 mol/L），采用漿法［轉速為50 r/min，介質體積為1 000 mL，溫度為（37±0.5）℃］。由于本品溶出較慢，取樣點的設置依據(jù)產(chǎn)品的溶出量及《指導原則》［21］將取樣點設置為15，30，45，60，90，120 min，標準介質條件設置取樣點至90 min。標準介質、pH 1.2鹽酸溶液、pH 4.5醋酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液4種模式下的溶出曲線見圖2。

圖2 非諾貝特膠囊變更前后溶出曲線對比Fig.2 Comparison of dissolution curves of Fenofibrate Capsules before and after the change

溶出曲線相似性：采用非模型依賴的相似因子（f2）法評價變更前后溶出曲線的相似性。依據(jù)《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》中溶出曲線研究條件的問答［22］，將所設取樣點均參與計算，變更后3批非諾貝特膠囊與變更前的溶出曲線f2見表9。f2＞50，代表2 條曲線具有相似性，提示變更前后具有等效性，溶出行為相似。

表9 非諾貝特膠囊變更前后溶出曲線的相似因子Tab.9 Similarity factors of dissolution curve of Fenofibrate Capsules before and after the change

4.4 穩(wěn)定性試驗

設置長期試驗條件的溫度為（25±2）℃，相對濕度為（60 ± 5）%，分別于0，3，6，9，12 個月末取樣檢測。檢測項目包括性狀、有關物質、溶出度、含量。長期試驗結果顯示，變更后非諾貝特膠囊樣品（批號分別為2107081，2107091，2107101）的長期穩(wěn)定性考察項目無明顯變化，有關物質未見增長，穩(wěn)定性良好。與變更前非諾貝特膠囊樣品（批號分別為2101201，2101211，2101221）的長期穩(wěn)定性考察結果比較無顯著差異；且各檢測項目變化趨勢一致，無明顯不良趨勢，變更后的產(chǎn)品穩(wěn)定性不低于變更前。

5 結語

本研究中非諾貝特膠囊增加原料藥供應商、變更制粒設備、增加整粒工藝步驟的變更，變更前后產(chǎn)品質量穩(wěn)定，符合非諾貝特膠囊質量標準要求；變更前后產(chǎn)品溶出行為相似，達到了變更目的。本次變更事項中有2個中等變更、1個微小變更，合并向藥品監(jiān)督管理部門提出變更備案，并可按變更后條件開始生產(chǎn)。

隨著藥品上市后企業(yè)對產(chǎn)品知識的積累和對產(chǎn)品工藝的理解，以及制藥工藝技術、藥用輔料、制藥設備等的進步與創(chuàng)新，為了提高生產(chǎn)效率等，會不斷提出對藥品配方、物料供應商、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)工藝、質量標準、包裝材料等的變更，但必須保證藥品的安全性、有效性、質量可控性不降低。《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》［4］對上述藥學變更提出了原則性要求，給出了部分藥學變更事項變更分級、變更研究要求等。但實際工作中變更非常復雜，一個產(chǎn)品可能涉及多個變更，變更之間還可能存在互相影響。ICH 相關指導原則給出的變更分類、既定條件、批準后變更管理方案、產(chǎn)品生命周期管理、變更管理等上市后變更管理工具的可操作性強，具有較好的實踐指導作用。