靜脈補充鐵劑治療心力衰竭伴鐵缺乏效果的Meta分析

黃 夏,戴雯雯,章陳露,邱瑋瓏

1.福建省龍巖市第一醫院,福建364000;2.龍巖市第三醫院

心力衰竭病人常有缺鐵的表現,無論是否伴有貧血,將導致更嚴重的心力衰竭癥狀、更低的運動能力和更高的心力衰竭住院率和死亡率[1]。無論是否合并貧血,鐵缺乏的心力衰竭病人預后不良,鐵缺乏是心力衰竭病人死亡和再入院的獨立危險因素[2]。2020年歐洲心臟病學會指南建議所有心力衰竭病人定期篩查貧血和鐵缺乏癥,對于近期因心力衰竭住院、左室射血分數<50%且缺鐵的癥狀性心力衰竭病人,應考慮使用羧基麥芽糖鐵進行靜脈補鐵(Ⅱa)[3]。2017 年美國心臟病學會/美國心臟協會/美國心力衰竭協會心力衰竭管理指南建議紐約心功能分級Ⅱ級和Ⅲ級心力衰竭合并鐵缺乏的病人可靜脈補鐵(Ⅱb)[4]。鐵缺乏有望成為未來心力衰竭治療的靶點之一。隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)評估鐵劑補充治療心力衰竭有效性的研究結果顯示,鐵劑補充可提高心力衰竭病人的運動耐量,改善其心功能和生存質量,降低心力衰竭住院率。Anker等[5]Meta分析發現,靜脈注射鐵劑可降低心力衰竭病人住院風險。既往薈萃分析未對運動耐力指標(如6 min步行實驗)、心功能指標(如射血分數)、生存質量指標[如堪薩斯城心力衰竭調查表評分(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire,KCCQ]等進行分析。近年來,多個RCT評估了補鐵對心力衰竭治療的影響,本研究旨在RCT的基礎上進行系統回顧和薈萃分析,探討補充鐵劑治療心力衰竭的有效性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

1)公開發表的關于補充鐵劑對比安慰劑或無鐵劑治療心力衰竭的RCT研究,且有嚴格的納入和排除標準的詳細研究方案;2)研究對象明確診斷為心力衰竭合并缺鐵;3)干預措施:觀察組在心力衰竭常規治療基礎上給予靜脈鐵劑治療,鐵劑類型不限;對照組給予安慰劑或僅給予心力衰竭常規治療;4)結局指標:全因死亡率、心血管死亡率、心力衰竭住院率、6 min步行距離、左室射血分數、KCCQ評分。

1.1.2 排除標準

1)聯合使用促紅細胞生成素或對照組為口服鐵劑的研究;2)不能獲取全文或原始數據不能提取的文獻;3)非中文、英文文獻。

1.2 檢索策略

檢索數據庫包括:PubMed、the Cochrane Library、 EMbase、Web of Science。 英文檢索詞:heart failure,iron deficiency,iron therapy,iron supplementation,iron repletion,intravenous iron,ferric carboxymaltose,iron sucrose,random。檢索時限均從建庫至2022年9月1日。

1.3 數據提取和文獻質量評價

由2名系統評價員以交叉核對的方式進行文獻篩選,依據納入標準與排除標準對納入文獻進行重新審查,選取符合標準的文獻,提取文獻研究名稱、發表時間、基線特征、樣本量、補鐵方案、入選人群等。本研究按照Cochrane手冊推薦的方法學對納入的RCT進行質量評價,包括隨機分配方法、分配隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚。兩名研究者提取信息意見出現分歧時,通過討論解決。

1.4 統計學分析

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析,運用Stata軟件進行Egger′s檢測。連續變量資料使用均方差(MD)、二分類變量采用比值比(OR)及95%置信區間(CI)表示。納入研究進行異質性檢驗,如各研究結果具有同質性(P>0.1,I2<50%),選擇固定效應模型進行Meta分析;反之,如各研究結果間存在異質性(P<0.1,I2>50%),除外明顯臨床異質性后采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理,或只進行描述性分析。采用Egger′s檢驗對納入文獻進行發表偏倚評價。

2 結果

2.1 檢索結果

共檢出445篇文獻,排除綜述、動物實驗、非RCT研究,并剔除重復和交叉發表、不能獲取免費全文及不符合納入標準文獻,并經閱讀文題、摘要及全文,最終納入符合標準的文獻9篇,流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征及質量評價

共納入9項RCT研究,其中觀察組病人1 235例,對照組病人1 066例。納入文獻的基本特征見表1。納入文獻的研究質量分析根據Cochrane協助網推薦的偏倚風險評估方法評估,結果見表2。

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入文獻研究的質量評價

2.3 Meta分析結果

全因死亡率納入7篇文獻,采用固定效應模型進行分析;心血管死亡率納入7篇文獻,采用固定效應模型進行分析;心力衰竭住院率納入8篇文獻,采用固定效應模型進行分析;6 min步行距離納入5篇文獻,采用隨機效應模型進行分析;KCCQ評分納入5篇文獻,采用隨機效應模型進行分析;左室射血分數納入3篇文獻,采用隨機效應模型進行分析。結果見表3。

表3 靜脈補鐵治療心力衰竭結局指標Meta分析匯總

2.4 敏感性分析及發表偏倚

采用逐一剔除單個研究的方式進行敏感性分析,6 min步行距離、KCCQ評分、左室射血分數的分析結果未發生方向性改變,提示結果穩定。對全因死亡率、心血管死亡率、心力衰竭住院率、6 min步行距離、KCCQ評分、左室射血分數進行Egger′s檢驗,P值分別為0.80,0.08,0.26,0.88,0.36,0.96,文獻存在發表偏倚的可能性小。

3 討論

3.1 靜脈補充鐵劑對心力衰竭合并缺鐵病人的影響

靜脈補充鐵劑后心力衰竭病人的KCCQ評分、6 min步行距離、左室射血分數增加,表明補鐵治療有助于提高病人的心功能及運動耐量。本研究發現,靜脈注射鐵劑可降低首次心力衰竭住院率,對心血管死亡無影響。Pieter等[14]Meta分析發現,心力衰竭合并缺鐵病人靜脈注射鐵劑可降低首次心力衰竭住院或心血管疾病死亡率的綜合風險。有研究發現,KCCQ評分與心力衰竭病人再住院、遠期死亡相關[15]。KCCQ評分改善,可預測更低的心力衰竭再住院率和遠期死亡。本研究Meta分析顯示,靜脈補充鐵劑不能降低心血管死亡率、全因死亡率。可能與隨訪時間較短有關。

3.2 靜脈補充鐵劑改善心力衰竭的機制

心力衰竭病人體循環淤血,鐵吸收不良,加之病人常合并慢性炎癥,白介素等生成調節障礙也會影響鐵代謝。鐵參與心肌細胞能量代謝,影響細胞檸檬酸循環和氧化呼吸鏈的酶活性[16]。動物實驗發現,心肌細胞鐵缺乏,將導致細胞內線粒體發生改變,致使三磷酸腺苷不足,心臟代謝過程中會產生類似缺氧的糖酵解反應,致乳酸增加,誘發心肌細胞凋亡,減弱心臟收縮功能。但鐵缺乏對細胞的影響是可逆的,補充轉鐵蛋白結合鐵可恢復鐵蛋白水平,減輕缺鐵對心肌細胞鐵代謝的影響。靜脈補鐵可補充心臟鐵儲備,有助于恢復線粒體呼吸功能,改善心肌重構和功能[17-20]。

3.3 本研究的局限性和展望

納入文獻中,5項研究樣本量小,不足100例。隨訪時間短,8～52周,可能影響心血管死亡率等終點事件結果。以逐一剔除單個研究的方式進行敏感性分析未發現具體研究影響異質性,異質性可能來源于靜脈補充鐵劑類型、劑量、療程不統一。左室射血分數納入文獻少,初步得出靜脈補充鐵劑可改善左室射血分數,但仍需要進行RCT驗證。本研究僅納入靜脈使用鐵劑對心力衰竭影響的文獻,對口服鐵劑是否改善心力衰竭未納入相關研究。

4 小結

靜脈補充鐵劑可降低心力衰竭合并缺鐵病人的心力衰竭住院率,提高6 min步行距離、左室射血分數、KCCQ評分,能否降低心血管死亡、全因死亡率,還需要更多高質量、大樣本量、長期隨訪的多中心RCT進一步明確。