對(duì)乙酰氨基酚多晶型控制策略研究進(jìn)展

覃鵬，劉婭婷，蔣成君

（1.宜昌東陽(yáng)光生化制藥有限公司，湖北 宜都 443300；2.浙江科技學(xué)院 生物與化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 310023）

對(duì)乙酰氨基酚是許多處方和非處方藥中最常用的解熱鎮(zhèn)痛藥之一，是居家必備的藥物[1]。對(duì)乙酰氨基酚的分子結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

圖1 對(duì)乙酰氨基酚分子結(jié)構(gòu)

對(duì)乙酰氨基酚有3種已知的無(wú)水晶型：晶型Ⅰ（單斜晶系，Z'=1，最穩(wěn)定的晶體晶型，也是目前用于片劑的晶型）[2]、晶型Ⅱ（斜方晶系，Z'=1，機(jī)械性能更適合片劑生產(chǎn)）[3-4]和晶型Ⅲ（斜方晶系，Z'=2，高度亞穩(wěn)晶型）[5-6]。盡管晶型Ⅱ比晶型Ⅰ具有溶解度和壓片上的優(yōu)點(diǎn)，但由于晶型I容易制備且最穩(wěn)定，仍然是目前用于商業(yè)化的晶型。在這3種晶型中，晶型Ⅱ是所謂的“難以捉摸”的晶型，這種形態(tài)很難結(jié)晶[7]。表1總結(jié)了對(duì)乙酰氨基酚3種已知多晶型物的最重要的物理化學(xué)性質(zhì)，在水中的溶解度有顯著的差異。

表1 對(duì)乙酰氨基酚多晶型的理化特性

本文對(duì)對(duì)乙酰氨基酚的晶型控制策略進(jìn)行綜述，以期為精準(zhǔn)制備提供借鑒。

1 多晶型控制策略

1.1 溶液結(jié)晶

Haisa等[3]通過(guò)緩慢蒸發(fā)乙醇首次獲得了對(duì)乙酰氨基酚Ⅱ型單晶。Peterson等[8]采用高通量系統(tǒng)通過(guò)熱循環(huán)研究對(duì)乙酰氨基酚的多晶型。對(duì)不同濃度的對(duì)乙酰氨基酚和24種溶劑進(jìn)行了測(cè)試，晶型Ⅱ僅在67/33（V/V）的甲醇/甲苯溶液中產(chǎn)生。Mikhailenko[9]開(kāi)發(fā)了一種復(fù)雜的冷卻方法制備晶型Ⅱ。然而，在長(zhǎng)期儲(chǔ)存后，Ⅱ型轉(zhuǎn)化為I型。差示掃描量熱法（DSC）研究表明，儲(chǔ)存過(guò)程中溶劑介導(dǎo)的多晶型轉(zhuǎn)變的原因是晶體中含有水。

Méndez Del Río 等[10]通過(guò)在管式分批裝置中快速冷卻對(duì)乙酰氨基酚的甲醇溶液而獲得了Ⅱ型。Sudha等[11-12]研究了對(duì)乙酰氨基酚在不同過(guò)飽和度水溶液中的晶型形成規(guī)律。發(fā)現(xiàn)Ⅰ型在低過(guò)飽和度下成核，其次是Ⅱ型，最后是Ⅲ型。晶型Ⅰ永遠(yuǎn)存在于溶液中，晶型Ⅱ僅持續(xù)約15 min，晶型Ⅲ僅持續(xù)約8 s。Di Profio等[13]在靜態(tài)膜結(jié)晶器中分離出晶型Ⅱ，靜態(tài)膜結(jié)晶器可以精確控制溶劑蒸發(fā)速率。Sudha等[14]在凝膠柱的不同區(qū)域形成I型和Ⅱ型核。晶型Ⅱ在凝膠柱的頂部成核，其中由于溶劑的蒸發(fā)而產(chǎn)生較高的過(guò)飽和度，而I型在凝膠柱底部成核，此處過(guò)飽和度相對(duì)較低。Nichols等[15]使用Ⅱ型晶種誘導(dǎo)對(duì)乙酰氨基酚的過(guò)飽和溶液成核。結(jié)晶在低于環(huán)境溫度（理想情況下低于5℃）下進(jìn)行，晶型Ⅱ向晶型I的轉(zhuǎn)化可能會(huì)延遲，Ⅱ型純度、產(chǎn)率將會(huì)提高。Al Zoubi等[16-18]以乙醇為結(jié)晶溶劑，在體積為1 L的大型結(jié)晶器中應(yīng)用了加晶種技術(shù)。結(jié)果表明，隨著攪拌速度和初始濃度的增加，以及冷卻溫度降低，晶型Ⅱ的含量增加。還發(fā)現(xiàn)晶種添加溫度對(duì)晶體產(chǎn)量的影響很小，不遵循特定的趨勢(shì)，但通過(guò)降低晶種添加溫度，I型含量顯著降低。

Sudha等[19]通過(guò)緩慢蒸發(fā)對(duì)乙酰氨基酚的飽和水、乙醇和環(huán)己酮溶液，發(fā)現(xiàn)環(huán)己酮溶液中生成對(duì)乙酰氨基酚Ⅱ型，水和乙醇溶液中僅生成I型。這一結(jié)果與環(huán)己酮的非質(zhì)子性質(zhì)提供的特定溶質(zhì)-溶劑相互作用有關(guān)。Mori等[20]通過(guò)溶液介導(dǎo)的相變從對(duì)乙酰氨基酚的三水合物中分離出晶型Ⅱ。Nicoud等[21]發(fā)現(xiàn)用Ⅱ型作為晶種，不一定只產(chǎn)生Ⅱ型晶體。還取決于晶型Ⅱ的生長(zhǎng)和二次成核速率之間的比率，以及其他多晶型的生長(zhǎng)和一次成核率，晶型Ⅱ的結(jié)晶可能在較低的溫度和攪拌速度下得到。

1.2 熔融結(jié)晶

在玻璃態(tài)下，溶質(zhì)分子沒(méi)有明顯的扭轉(zhuǎn)、旋轉(zhuǎn)和平移自由度，因此，當(dāng)溫和加熱時(shí)，可以分離出不太穩(wěn)定的多晶型，抑制多晶型之間的相互轉(zhuǎn)化。迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了9種對(duì)乙酰氨基酚的無(wú)水多晶型，并命名為形式I至IX。其相變見(jiàn)圖2。

圖2 9種對(duì)乙酰氨基酚多晶型的相轉(zhuǎn)化

如圖2所示，非晶態(tài)的對(duì)乙酰氨基酚在室溫下可以轉(zhuǎn)化為最穩(wěn)定的晶型Ⅰ，50℃～85℃轉(zhuǎn)化為晶型Ⅲ，而晶型Ⅱ和Ⅲ則可以通過(guò)熔融得到晶型Ⅰ。晶型Ⅲ在-103℃～53℃之間可逆轉(zhuǎn)變?yōu)榫蚔I，晶型Ⅱ在高壓下轉(zhuǎn)變?yōu)榫廷簦⑦M(jìn)一步轉(zhuǎn)化為晶型Ⅴ。控制熔融的溫度可以得到多種多晶型[22]。

Burley等[23]首次分離出Ⅲ型。首先將樣品熔化，冷卻以形成玻璃態(tài)，溫和加熱獲得晶型Ⅲ；Nanubolu等[24]證實(shí)晶型Ⅲ僅在覆蓋的樣品中獲得，可能是由于覆蓋玻片限制了分子流動(dòng)，也可能是保護(hù)亞穩(wěn)態(tài)晶型不被水影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，晶型Ⅲ在蓋玻片下能保持穩(wěn)定數(shù)周，但從蓋玻片取出兩天后就轉(zhuǎn)變?yōu)榫廷颉errin等[25]用玻璃毛細(xì)管封裝對(duì)乙酰氨基酚，多晶型在密封的真空毛細(xì)管中非常穩(wěn)定。

1.3 非均勻成核結(jié)晶

當(dāng)過(guò)飽和溶液與外來(lái)顆粒接觸時(shí)，成核的自由能勢(shì)壘可以顯著降低。這種表面催化成核過(guò)程通常稱為非均相成核。Lang等[26]發(fā)現(xiàn)某些聚合物的存在誘導(dǎo)對(duì)乙酰氨基酚的晶型I、晶型Ⅱ。Price等[37]采用了類似的方法，通過(guò)使用合成的交聯(lián)聚合物作為異核，選擇性地產(chǎn)生I型和Ⅱ型對(duì)乙酰氨基酚。具有相對(duì)非極性側(cè)鏈的聚合物誘導(dǎo)Ⅱ型成核，而具有相對(duì)極性側(cè)鏈的聚合物導(dǎo)致形成混晶。Mcclelland等[28]使用和頻振動(dòng)光譜（SFG-VS）技術(shù)研究了不同聚合物對(duì)對(duì)乙酰氨基酚選擇性結(jié)晶的影響。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)對(duì)乙酰氨基酚從過(guò)飽和水溶液中結(jié)晶時(shí)，I型生長(zhǎng)在聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）表面，Ⅱ型生長(zhǎng)在聚甲基丙烯酸乙酯（PEMA）表面。晶體-聚合物界面的SFG-VS光譜顯示PMMA C=O基團(tuán)和Ⅱ型之間存在氫鍵，而PBMA C=O基和I型之間不存在氫鍵[29]。Delmas等[30]使用膠體模板誘導(dǎo)對(duì)乙酰氨基酚Ⅱ型結(jié)晶。在膠體模板表面快速冷卻可獲得晶型Ⅱ，通過(guò)緩慢冷卻則得到晶型I。Sudha等[31]研究了聚丙烯、聚酰胺和聚氯乙烯對(duì)對(duì)乙酰氨基苯酚晶型的影響。研究表明，聚合物表面的官能團(tuán)和溶液的過(guò)飽和度是控制多晶型選擇的兩個(gè)最重要因素。Ehmann等[32]研究了溫度的影響，晶型Ⅱ在298 K獲取，晶型Ⅲ在383 K獲取。

1.4 超聲輔助結(jié)晶

在高度過(guò)飽和的溶液中，超聲波誘導(dǎo)得到乙酰氨基酚晶型Ⅱ[33-35]。超聲輻射引起的空化效應(yīng)，在空化氣泡附近產(chǎn)生局部高濃度區(qū)域提高了成核速率，誘導(dǎo)了動(dòng)力學(xué)控制的晶型Ⅱ。

1.5 小分子輔助結(jié)晶

Yeh等[36]通過(guò)用4種添加劑（己二酸、富馬酸、草酸和琥珀酸）對(duì)對(duì)乙酰氨基酚的晶型選擇性進(jìn)行調(diào)控。發(fā)現(xiàn)添加的添加劑越多，形成對(duì)乙酰氨基酚晶型Ⅱ的可能性越高。在大規(guī)模結(jié)晶中，以150 mL/min的流速將44 mg/mL對(duì)乙酰氨基酚在50 wt%富馬酸水溶液中連續(xù)結(jié)晶，可大量制備對(duì)乙酰氨基酚晶型Ⅱ。

2 總結(jié)與展望

隨著對(duì)乙酰氨基酚在各種非處方藥中的廣泛使用，人們對(duì)快速、簡(jiǎn)單和廉價(jià)制備對(duì)乙酰氨基酚片劑的方法越來(lái)越感興趣。希望生產(chǎn)對(duì)乙酰氨基酚晶型Ⅱ或Ⅲ替代市售晶型I。然而，僅當(dāng)晶型Ⅱ的生長(zhǎng)和二次成核速率超過(guò)晶型I的生長(zhǎng)和一次成核率時(shí)，才能大量產(chǎn)生晶型Ⅱ。此外，添加劑也被用作模板分子也可以誘導(dǎo)產(chǎn)生晶型Ⅱ。獲得晶型Ⅱ的關(guān)鍵是對(duì)結(jié)晶過(guò)程中成核的控制。