妊娠期高血壓疾病基因多態(tài)性研究進(jìn)展

陳曉婕　韓晴

【摘要】? 妊娠期高血壓疾病作為妊娠期間特有的疾病，在圍生期有一定的發(fā)病率，其可引起胎兒圍生期死亡。目前國內(nèi)外關(guān)于妊娠期高血壓疾病的研究，從病因?qū)W、遺傳學(xué)與分子生物學(xué)上都有一定進(jìn)展，大量研究表明，妊娠期高血壓疾病存在易感基因，是一種多基因遺傳病。本文就妊娠期高血壓疾病相關(guān)基因的多態(tài)性研究進(jìn)展予以綜述。

【關(guān)鍵詞】? 妊娠期高血壓疾病；基因多態(tài)性；易感基因；研究進(jìn)展

Progress in genetic polymorphism association of hypertension during pregnancy

Chen Xiaojie Han Qing The Zhangpu County Hospital，Zhangpu，F(xiàn)ujian? ? 363200；2 The Maternity and Child Health Hospital of Fujian Province，F(xiàn)uzhou，F(xiàn)ujian? ? 350000

【Abstract】? Hypertensive disorders complicating pregnancy are the main causes of morbidity and mortality during pregnancy and perinatal period. At present， there has been some progress in the etiology， genetics and molecular biology of hypertension during pregnancy. A large number of studies have shown that hypertensive disorders complicating pregnancy has susceptibility genes， which is a kind of polygenic genetic disease. This article reviews the polymorphisms of genes associated with hypertension during pregnancy.

【Key Words】? Hypertensive disorders；Polymorphisms of genes；Susceptibility genes；Research progress

中圖分類號(hào)：R714.24+4? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? 文章編號(hào)：1672-1721（2023）02-0111-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.02.036

妊娠期高血壓疾病主要發(fā)生在妊娠20周以后，病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)多器官功能衰竭、腦血管意外等，甚至導(dǎo)致死亡，也是圍生兒死亡的主要原因，因此其預(yù)防和治療尤為重要。妊娠期高血壓疾病的病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未闡明，而隨著遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓疾病存在易感基因，是一種多基因遺傳病，且存在家族聚集性，表明該病與遺傳因素存在相關(guān)性?，F(xiàn)將近年來妊娠期高血壓疾病相關(guān)基因的多態(tài)性研究進(jìn)展綜述如下。

1? ? 一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，NOS）

一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，NOS）在人體分布廣，因調(diào)節(jié)一氧化氮（NO）的生成，所以能在人體血壓調(diào)節(jié)中起到作用，其本身存在三種同工酶，其中內(nèi)皮型NOS在妊娠時(shí)由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞和胎盤、臍血管內(nèi)皮細(xì)胞合成。孕婦循環(huán)系統(tǒng)對(duì)擴(kuò)血管物質(zhì)敏感，妊娠期高血壓患者N一氧化氮的生成減少，而一氧化氮對(duì)血管的收縮與舒張有一定影響。編碼eNOS蛋白的基因位于人類染色體7q35-36，eNOS蛋白易于298Asp-299Pro處斷裂，使一氧化氮合酶的活性降低，一氧化氮的生成也隨之減少，影響其舒張血管的功能，引起血壓升高。eNOS 基因作為心血管疾病的易感基因位點(diǎn)，其多態(tài)性本身與多種心血管疾病存在密切相關(guān)性。有研究[1]發(fā)現(xiàn)，eNOS基因G894T多態(tài)性與妊娠期高血壓疾病相關(guān)。

2? ? 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）

血管緊張素本身可影響血管舒縮，也參與修復(fù)微血管損傷，而編碼其轉(zhuǎn)換酶蛋白的基因位于常染色體17q23上，287bp的DNA片段作為該染色體上易存在或丟失的片段，導(dǎo)致該基因存在多態(tài)性，形成ⅠⅠ、ID和DD三種基因型。由于基因片段的差異，使得ACE的活性存在不同。ACE本身還可影響PG12、PGEZ的合成，這兩種分子具有舒張血管作用，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性及生成量增加，則降低PG12、PGEZ的生成，引起血管收縮，進(jìn)而引起血壓升高，造成胎盤局部缺血壞死、血流阻力增加、蛋白尿等。Erich Cosmilz等[2]研究顯示子癇前期孕婦ACE的活性明顯比正常孕婦高。有研究[3]提示ACE基因的I/D多態(tài)性與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生有關(guān)。

血管緊張素Ⅱ 1型受體（AT1R）編碼基因定位在3號(hào)染色體。該基因上1166位點(diǎn)A→C突變與人類原發(fā)性高血壓有一定的相關(guān)性。劉紅閣[4]研究發(fā)現(xiàn)AT1R水平與子癇前期患者病情發(fā)展有一定相關(guān)性，血漿AngⅡ和AT1R濃度水平有利于預(yù)測(cè)妊娠期高血壓疾病的病情進(jìn)展。國內(nèi)相關(guān)研究[5]將AT1R基因的1166等位基因與醛固酮合成酶（CYP11B2）基因-344T/C突變位點(diǎn)基因型聯(lián)合分析，也表明腎素-血管緊張素系統(tǒng)的相關(guān)基因多態(tài)性與妊娠期高血壓疾病相關(guān)。

3? ? 脂蛋白相關(guān)基因（LP-PLA2、載脂蛋白基因）

脂蛋白相關(guān)基因包括LP-PLA2、載脂蛋白基因等。LP-PLA2又稱為血小板活化因子乙酰水解酶，可通過水解內(nèi)膜上的氧化卵磷脂，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，編碼基因位于染色體6p21.2-p12。LP-PLA2在血液中以脂蛋白結(jié)合顆粒的形式存在，研究[6]表明LP-PLA2基因R92H多態(tài)性與子癇前期的發(fā)生相關(guān)，而其中等位基因H攜帶者所表達(dá)的LP-PLA2活性顯著升高，造成血管內(nèi)皮損傷，可引起妊娠期高血壓。

載脂蛋白的基因多態(tài)性也和妊娠期高血壓疾病存在相關(guān)性。目前從人體血漿中分離出的載脂蛋白達(dá)到20多種，且每類均有若干亞型。Apo-A對(duì)血漿甘油三酯水平起決定作用，可降低血漿甘油三酯。徐麗南等[7]研究發(fā)現(xiàn)重度子癇前期的患者在妊娠16～20周存在Apo-A5基因下調(diào)現(xiàn)象。載脂蛋白B作為低密度脂蛋白中含量最多的蛋白質(zhì)，能夠平衡肝臟內(nèi)外細(xì)胞表面低密度脂蛋白膽固醇受體和血漿低密度脂蛋白膽固醇。而載脂蛋白C作為血漿中一組水溶性的低分子量蛋白質(zhì)，參與脂蛋白代謝調(diào)節(jié)，其含量或結(jié)構(gòu)異常都將抑制富含甘油三酯脂蛋白的水解，導(dǎo)致高甘油三酯血癥。

Apo-C3是Apo-C族中含量最豐富的一類，Apo-C3基因多態(tài)性可能增加妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率。載脂蛋白E主要存在于血漿乳糜微粒、極低密度脂蛋白和高密度脂蛋白中，可調(diào)節(jié)脂代謝。Apo-E2主要是降低總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇的血漿濃度，升高高密度脂蛋白膽固醇濃度，Apo-E基因早已被認(rèn)為是血脂異常的標(biāo)志之一。Apo-E有3個(gè)主要等位基因（即ε2、ε3、ε4），編碼的3種異構(gòu)體（即Apo-E2、E3、E4），形成6種表型（即ApoE2/2、E2/3、E2/4、E3/3、E3/4、E4/4）。載脂蛋白E基因（apo-E）參與了膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，同時(shí)與高密度脂蛋白的形成有關(guān)。Apo-E基因多態(tài)性與子癇前期發(fā)生也存在相關(guān)性。

4? ? 凝血系統(tǒng)相關(guān)基因

隨著妊娠期疾病的研究深入，凝血功能異常與妊娠期高血壓疾病的相關(guān)性研究也引起人們的重視。而目前研究較多的與妊娠期高血壓疾病相關(guān)的凝血系統(tǒng)基因包括凝血因子Ⅴ基因、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因、凝血酶原基因、纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）基因。

凝血因子Ⅴ基因G1691A變異使體內(nèi)凝血功能出現(xiàn)異常，較易形成血栓。FⅤG1691A基因型，外顯子基因核苷酸序列第1691位置上鳥嘌呤被腺嘌呤替代，研究[8]發(fā)現(xiàn)凝血因子Ⅴ基因突變與APC（活化蛋白C）抵抗、妊娠期高血壓疾病存在正相關(guān)關(guān)系，尤其在重度子癇前期以及HELLP綜合征孕婦中存在較高的FⅤLeiden突變率。

凝血酶原基因編碼于11號(hào)染色體11p11～q12片段上，有研究通過對(duì)凝血酶原基因和凝血因子Ⅴ基因聯(lián)合基因分析[9]，提示胎盤凝血酶原基因G20210A與凝血因子Ⅴ基因G1691A存在多態(tài)性可能與妊娠期高血壓疾病的進(jìn)展有關(guān)。

人類PAI-1基因（纖溶酶原激活物抑制劑-1基因）位于第7號(hào)染色體q21.3～q22，長約12.2 kb，有9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子。Yamada等[10]研究認(rèn)為PAI-14G/5G基因型是妊娠期高血壓疾病發(fā)病的高危因素之一。

人類亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因編碼于染色體1p36.3，而5，10－亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）還參與了同型半胱胺酸（HCV）的代謝，該基因的突變，改變相關(guān)酶活性，造成患者血中同型半胱胺酸水平受到影響。妊娠期高血壓疾病患者病情的發(fā)生和發(fā)展過程，常伴有同型半胱胺酸不同水平升高，其作為半胱氨酸及蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，甲基化過程中一種所需的酶即為MTHFR基因編碼的產(chǎn)物。而高同型半胱胺酸血癥與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生具有相關(guān)性，常見的點(diǎn)突變類型：C677T點(diǎn)突變、A1298C點(diǎn)突變。何麗梅等[11]研究發(fā)現(xiàn)MTHFR 677T/T純合子與先兆子癇的發(fā)生有顯著相關(guān)性。通過對(duì)MTHFR基因C677T多態(tài)性篩選，在孕前或孕早期對(duì)突變基因型女性進(jìn)行干預(yù)，可以降低重度子癇前期的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

5? ? TNF-α（tumor necrosis factor-α）的基因多態(tài)性

腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）是從血清中提取出的一種能使多種腫瘤發(fā)生出血性壞死的物質(zhì)，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在妊娠期高血壓疾病的發(fā)病機(jī)制中有重要的作用，TNF-α前體由233個(gè)氨基酸組成，作為一種炎癥介質(zhì)和免疫調(diào)節(jié)因子，它不僅參與血管內(nèi)皮損傷，還可以促進(jìn)炎性細(xì)胞聚集和遞質(zhì)釋放。高水平的 TNF-α可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起動(dòng)脈痙攣，導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病的發(fā)生或發(fā)展。TNF-α損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞又能引起 TNF-α釋放增加，再次損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。妊娠期高血壓患者的血清中 TNF-α含量高于正常妊娠女性，妊娠期高血壓疾病患者體內(nèi)可存在明顯的血管內(nèi)皮損害，使單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活性增強(qiáng)，增加巨噬細(xì)胞合成和釋放腫瘤壞死因子-α，血漿中 TNF-α水平增高又促進(jìn) IL-6 釋放增加。

編碼腫瘤壞死因子的基因位于6號(hào)染色體的主要組織相容性復(fù)合物中，妊娠期高血壓疾病患者的血管內(nèi)皮損傷發(fā)生后會(huì)造成炎性細(xì)胞激活，TNF-α大量生成。因TNF-α及其受體基因表達(dá)頻率增加，妊娠期高血壓疾病患者體內(nèi)腫瘤壞死因子增多，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷；腫瘤壞死因子及其受體也具有多態(tài)性，且存在雙等位基因，腫瘤壞死因子-α是妊娠期高血壓疾病在腫瘤壞死因子多態(tài)性研究中的熱點(diǎn)。妊娠期女性體內(nèi)及胎盤所產(chǎn)生的炎性因子，包括TNF-α，能夠通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，并一直持續(xù)到胎兒出生以后。而TNF-α基因G308A的A等位基因?yàn)槿焉锲诟哐獕杭膊』颊咭赘谢颉?/p>

6? ? 人類白細(xì)胞抗原G（human leukocyte antigen-G，HLA-G）

妊娠本身是一種孕婦與胎兒之間免疫應(yīng)答和免疫耐受平衡的過程，而攜帶父源性基因的胎兒未被母體所排斥，可見母體對(duì)胎兒的免疫耐受具有重要作用。人類白細(xì)胞抗原（HLA）G為一組基因群的總稱，HLA-G在胎盤和蛻膜細(xì)胞上合成，在侵入子宮蛻膜的絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞中具有高表達(dá)，且HLA-G可進(jìn)入母體血液系統(tǒng)。HLA-G系統(tǒng)是人類第６號(hào)染色體上的一組基因，主要分類有三類，包括HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ。非經(jīng)典HLA-I類分子包括HLA-E、F、G，而HLA-G與妊娠有密切聯(lián)系。

人類白細(xì)胞抗原G的表達(dá)可以影響母體免疫調(diào)節(jié)功能，主要是在機(jī)體中發(fā)揮免疫抑制作用。人類白細(xì)胞抗原G本身具有抑制紅細(xì)胞生成及血管形成的作用，可以抑制紅細(xì)胞生成、血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及毛細(xì)血管形成。ｓHLA-G通過抑制NK細(xì)胞的殺傷活性、誘導(dǎo)HLA-E分子的表達(dá)、誘導(dǎo)Ｔ淋巴細(xì)胞的免疫偏離、結(jié)合CD8分子和誘導(dǎo)Fas/sFasl介導(dǎo)的CD8+Ｔ淋巴細(xì)胞免疫凋亡、胞啃機(jī)制產(chǎn)生HLA-G pos免疫細(xì)胞，從而參與患者機(jī)體的免疫耐受。人類白細(xì)胞抗原G在胎兒組織中水平較低，但可以在滋養(yǎng)細(xì)胞中有較多表達(dá)，誘導(dǎo)母體的NK細(xì)胞識(shí)別不出表達(dá)了此抗原的滋養(yǎng)細(xì)胞。胎兒、胎盤可因此躲避母體的免疫識(shí)別，但其表達(dá)本身具有一定限制性。HLA-G本身也參與機(jī)體子宮螺旋動(dòng)脈的重鑄，從而建立母體與胎兒之間的血液循環(huán)系統(tǒng)，因此人類白細(xì)胞抗原G被認(rèn)為是一種免疫耐受分子，通過誘導(dǎo)母體與胎兒界面免疫耐受維持機(jī)體正常妊娠，人類白細(xì)胞抗原G表達(dá)異常將會(huì)導(dǎo)致病理性妊娠，引起妊娠期相關(guān)疾病。而免疫系統(tǒng)的過度激活可導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞受累，胎盤淺著床，造成胎盤缺血缺氧，最終導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生。

隨著妊娠期高血壓疾病在基因及分子機(jī)制上研究越來越深入，基因多態(tài)性與妊娠期高血壓疾病的相關(guān)性也得到越來越多國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。而隨著基因檢測(cè)技術(shù)的更新發(fā)展，國內(nèi)外的研究結(jié)果也存在一定分歧?；虻亩鄳B(tài)性本身存在樣本量、地域、人種等的區(qū)別，甚至有些基因本身不存在突變，但其表達(dá)活性也可出現(xiàn)差異。通過對(duì)基因多態(tài)性與HDCP相關(guān)性的研究，妊娠期高血壓疾病的預(yù)測(cè)和診斷也有了新的方法，或許將來會(huì)改變產(chǎn)前檢查方案及診療方式，降低對(duì)母兒的危害性。

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（收稿日期：2022-10-12）