痰熱清注射液治療全身炎癥反應(yīng)綜合征Meta分析及試驗(yàn)序貫分析*

張凱波,李桓,張楠

1.蘭考縣中醫(yī)院,河南 蘭考 475300; 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000

全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)是一種遭受感染、創(chuàng)傷、休克等各種感染或非感染性病因刺激后,機(jī)體在損傷修復(fù)過程中過度應(yīng)激而導(dǎo)致的全身性炎癥反應(yīng)[1],常伴隨神經(jīng)與體液免疫調(diào)節(jié)失衡、細(xì)胞因子連鎖反應(yīng)、炎性介質(zhì)大量釋放,發(fā)病率高且病情兇險,預(yù)后較差,故探索有效的臨床治療對策,是中西醫(yī)領(lǐng)域共同關(guān)注的重要問題之一。

痰熱清注射液是由黃芩、熊膽、山羊角、金銀花、連翹配伍而成的中藥復(fù)方注射液。一項(xiàng)Meta分析指出,在西醫(yī)常規(guī)治療SIRS的基礎(chǔ)上,聯(lián)合使用痰熱清注射液靜脈滴注具有更好的臨床療效[2],但該研究時間較早,納入文獻(xiàn)數(shù)量較少,且未對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價。因此,對該類最新文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)整合,為臨床決策者更新循證依據(jù),并采用試驗(yàn)序貫分析(trialsequentiala,TSA)判斷試驗(yàn)信息量是否達(dá)到期望值,為同類Meta分析間隔時間提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類型:中英文發(fā)表的文獻(xiàn),隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT),無論是否描述盲法或分配隱藏等。(2)研究對象:全身炎癥反應(yīng)綜合征患者,不限制性別、年齡、來源及病情。(3)干預(yù)措施:試驗(yàn)組為痰熱清注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療,對照組為西藥常規(guī)對癥治療,包括抗感染、液體復(fù)蘇、營養(yǎng)支持等。(4)觀察指標(biāo):療效評價、炎癥因子及凝血功能等,參照《第三次膿毒癥和膿毒性休克定義國際共識》[3]等,納入文獻(xiàn)至少包含1項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)無法提取完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);聯(lián)合使用其他中醫(yī)治療的文獻(xiàn);重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索通過計算機(jī)和手工檢索方式檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普中文數(shù)據(jù)庫和PubMed、Embase、The Cochrane library英文數(shù)據(jù)庫,采用主題詞與自由詞結(jié)合檢索策略,中文檢索詞包括“痰熱清注射液”“清熱化痰”“全身炎癥反應(yīng)綜合征”“膿毒癥”,英文檢索詞包括“tanreqing injection”“Systemic inflammatory response syndrome”“SIRS”“Sepsis”。檢索時間為自建庫至2022年5月。

1.4 文獻(xiàn)篩選按照文獻(xiàn)選入標(biāo)準(zhǔn)采用雙人背對背方式進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評估和資料提取。首先,依據(jù)計算機(jī)檢索獲得目標(biāo)文獻(xiàn)后,利用文獻(xiàn)管理軟件及手動剔除重復(fù)文獻(xiàn);其次閱讀標(biāo)題和摘要篩除明顯無關(guān)的文獻(xiàn);最后閱讀全文進(jìn)一步篩選以確定最終納入的文獻(xiàn)。雙人納入文獻(xiàn)及提取內(nèi)容后進(jìn)行交叉核對,核實(shí)無誤后鎖定統(tǒng)計表。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價使用Cochrane文獻(xiàn)評價標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評估,評價內(nèi)容包括隨機(jī)方案、分配隱藏方式、干預(yù)策略的盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整程度、是否存在選擇性報告和其他可能產(chǎn)生偏倚的因素等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法本研究使用軟件Revman5.4進(jìn)行Meta分析,二分類變量采用比值比(odds ratio,OR)及95%可信區(qū)間(95%CI)表示;連續(xù)型變量釆用均數(shù)差(mean difference,MD)表示或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference,SMD)和95%CI表示;采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),若異質(zhì)性較小則采用固定效應(yīng)合并分析;若各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大,如有明顯分組則采用亞組分析,否則進(jìn)行敏感性分析并排除明顯異質(zhì)性來源后,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。使用TSA0.9.5.10beta軟件判斷Z值是否達(dá)到TSA界值。運(yùn)用The GRADEpro在線評價系統(tǒng)(https://gradepro.org/)對納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量等級評估,總結(jié)證據(jù)推薦強(qiáng)度。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果本研究共檢索出344篇文獻(xiàn),剔除重復(fù)文獻(xiàn)及明顯不相關(guān)文獻(xiàn)318篇,根據(jù)全文剔除6篇,最后共納入20篇。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征共納入20篇文獻(xiàn),全部為中文文獻(xiàn),包含患者1 471例,其中試驗(yàn)組753例,對照組718例。納入文獻(xiàn)的發(fā)表時間為2006年至2019年。所有納入的文獻(xiàn)中基線數(shù)據(jù)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,干預(yù)措施均采用中西醫(yī)結(jié)合治療,具體見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價根據(jù)Cochrane 文獻(xiàn)評價的結(jié)果顯示,納入的20項(xiàng)試驗(yàn)均為隨機(jī)對照試驗(yàn),其中7項(xiàng)使用了隨機(jī)數(shù)字表法,其余13項(xiàng)研究未闡述具體分配方法。20項(xiàng)研究均未描述盲法和分配隱藏,評價為不確定偏倚風(fēng)險。2項(xiàng)研究觀察結(jié)局較少,存在意向性分析的危險較高。各項(xiàng)研究偏倚風(fēng)險具體評價信息見圖1。

2.4 Meta分析

2.4.1 白細(xì)胞計數(shù)在白細(xì)胞計數(shù)的研究中,共納入8篇文獻(xiàn),根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示,各研究間異質(zhì)性較高(P<0.000 1,I2=77%)。進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn),文獻(xiàn)[14]對異型性影響較大,分析原始文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)該試驗(yàn)研究人群為膿毒證患兒,年齡較小。剔除該文獻(xiàn)后P=0.02,I2=59%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示與西藥常規(guī)治療比較,聯(lián)合痰熱清注射液對白細(xì)胞計數(shù)降低效果更好,SMD=-0.71,95%CI[-1.00,-0.41],P<0.000 01,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,見圖2。

2.4.2 C反應(yīng)蛋白(C-reactionprotein,CRP)水平在CRP水平的研究中,共納入12篇文獻(xiàn),根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示,各研究間異質(zhì)性較高(P<0.000 01,I2=92%)。敏感性分析未找到異質(zhì)性來源,故而采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析,結(jié)果顯示與西藥常規(guī)治療比較,聯(lián)合痰熱清注射液降低CRP水平方面效果更為顯著,SMD=-1.43,95%CI[-1.96,-0.90],P<0.000 01,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,見圖3。

圖3 CRP水平的Meta分析

2.4.3 降鈣素原(procalcitonin,PCT)水平在PCT水平的研究中,共納入10篇文獻(xiàn),異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性較高(P<0.000 01,I2=93%),敏感性分析發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)[17]對異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果影響較大,分析原始文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)該文獻(xiàn)研究干預(yù)措施為在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用痰熱清注射液 30 mL,去除該文獻(xiàn)后異質(zhì)性降低P=0.003,I2=66%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析,結(jié)果顯示與西藥常規(guī)治療比較,聯(lián)合痰熱清注射液在降低PCT水平方面效果更明顯,SMD=-0.77,95%CI[-1.05,-0.49],P<0.000 01,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,見圖4。

圖4 PCT水平的Meta分析

2.4.4 白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平在IL-6水平的研究中,共納入6篇文獻(xiàn),根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示,各研究間異質(zhì)性較高(P=0.000 3,I2=76%),進(jìn)行敏感性分析,發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)[17]對異質(zhì)性影響較大,異質(zhì)性原因可能仍是試驗(yàn)組干預(yù)措施劑量較大,剔除該文獻(xiàn)后異質(zhì)性降低P=0.04,I2=56%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析,結(jié)果表明與西藥常規(guī)治療比較,聯(lián)合痰熱清注射液在降低IL-6水平方面效果更明顯,SMD=-1.35,95%CI[-1.55,-1.15],P<0.000 01,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,見圖5。

圖5 IL-6水平的Meta分析

2.4.5 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平在TNF-α水平的研究中,共納入6篇文獻(xiàn),根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示,各研究間異質(zhì)性較低(P=0.07,I2=50%),采用固定效應(yīng)模型Meta分析,結(jié)果顯示與西藥常規(guī)治療比較,聯(lián)合痰熱清注射液在降低SIRS患者TNF-α水平方面療效更明顯,MD=-1.48,95%CI[-1.69,-1.26],P<0.000 01,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,見圖6。

圖6 TNF-α水平的Meta分析

2.4.6 急性生理與慢性健康評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ,APACHEⅡ)在APACHEⅡ水平的研究中,共納入8篇文獻(xiàn),根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示,各研究間異質(zhì)性較低(P=0.02,I2=58%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析,結(jié)果顯示,西藥常規(guī)治療聯(lián)合痰熱清注射液在降低 APACHEⅡ 評分方面優(yōu)于對照組,SMD=-1.22,95%CI[-1.53,-0.91],P<0.000 01,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,見圖7。

圖7 APACHEⅡ評分的Meta分析

2.4.7 體溫在體溫的研究中,共納入5篇文獻(xiàn),經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),各研究間異質(zhì)性較低(P=0.24,I2=27%),采用固定效應(yīng)模型Meta分析,結(jié)果顯示與西藥常規(guī)治療比較,聯(lián)合痰熱清注射液在降低SIRS患者體溫方面效果更明顯,MD=-0.66,95%CI[-0.82,-0.50],P<0.000 01,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,見圖8。

圖8 體溫的Meta分析

2.4.8 有效率在有效率的研究中,共納入5篇文獻(xiàn),經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),各研究間異質(zhì)性較低(P=0.60,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型Meta分析,結(jié)果顯示與西藥常規(guī)治療比較,聯(lián)合痰熱清注射液在提高有效率方面效果更明顯,OR=3.68,95%CI[2.02,6.72],P<0.000 01,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,見圖9。

圖9 有效率的Meta分析

2.4.9 病死率在患者病死率的研究中,共納入9篇文獻(xiàn),經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),各研究間異質(zhì)性較低(P=0.74,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型Meta分析,結(jié)果表明與西藥常規(guī)治療比較,聯(lián)合痰熱清注射液降低病死率效果更好,OR=0.30,95%CI[0.18,0.51],P<0.000 01,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,見圖10。

圖10 病死率的Meta分析

2.5 序貫分析

2.5.1 病死率序貫分析根據(jù)病死率Meta分析結(jié)果,痰熱清注射液+西藥常規(guī)治療組發(fā)生率為9.66%,西藥常規(guī)治療組發(fā)生率為21.91%,對9項(xiàng)研究進(jìn)行TSA,結(jié)果見圖11。結(jié)果累計Z在納入第4項(xiàng)研究后已穿過了傳統(tǒng)界值及TSA界值,雖然累計的信息量未達(dá)到期望值,但不需要更多的試驗(yàn),此時已提前得到確切結(jié)論,即痰熱清注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療能顯著降低SIRS患者病死率,優(yōu)于對照組。

圖11 病死率的序貫分析

2.5.2 CRP水平序貫分析根據(jù)CRP水平Meta分析結(jié)果進(jìn)行TSA,見圖12。結(jié)果累計Z在納入第3項(xiàng)研究后已穿過傳統(tǒng)界值和TSA界值,且累計的信息量超過期望值,表示不需要更多的試驗(yàn),可認(rèn)為痰熱清注射液聯(lián)合常規(guī)治療在降低SIRS患者CRP水平方面優(yōu)于對照組。

圖12 CRP水平的序貫分析

2.6 證據(jù)質(zhì)量的GRADE評價于納入研究的主要相關(guān)結(jié)局指標(biāo),參考證據(jù)質(zhì)量的GRADE評價標(biāo)準(zhǔn),考慮從偏倚風(fēng)險、證據(jù)一致性大小、證據(jù)直接性、證據(jù)的精確性及發(fā)表偏倚情況等5個方面綜合評價證據(jù)質(zhì)量。當(dāng)合并的證據(jù)結(jié)果存在以上某一情況,則考慮對相應(yīng)的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行降級,基于以上可能的降級因素對本研究中主要結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行綜合判斷,評價結(jié)果提示痰熱清注射液治療全身炎癥反應(yīng)綜合征的Meta分析及GRADE質(zhì)量評價主要療效結(jié)局的證據(jù)質(zhì)量為“中級”“低級”或“極低級”,具體結(jié)果見表2。

表2 GRADE證據(jù)等級評價

3 討論

SIRS是機(jī)體遭遇感染性或非感染性的傷害刺激后防御反應(yīng)過度、免疫功能失調(diào)而引起廣泛組織器官損傷的全身性炎癥反應(yīng)。目前,關(guān)于SIRS病理機(jī)制仍不完全明確,可能與有害應(yīng)激源(病原微生物、創(chuàng)傷等)通過Toll樣受體、NF-κB等信號通路激活細(xì)胞因子瀑布,大量釋放TNF-α、IL-1等炎癥因子有關(guān)。及早抑制細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的過度釋放是治療重點(diǎn),中藥因其多靶點(diǎn)、多通路的干預(yù)特點(diǎn)受到關(guān)注。

痰熱清注射液中5味中藥按君臣佐使配伍原則組成,共同發(fā)揮清熱、化痰和解毒的功效,具有抑菌、抗炎、抑制“細(xì)胞因子風(fēng)暴”、調(diào)節(jié)免疫等作用。有研究表明,痰熱清注射液能夠破壞耐藥菌株生物膜結(jié)構(gòu),阻斷細(xì)菌間R質(zhì)粒傳播,對廣泛耐藥肺炎克雷伯菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等均具有體外抑菌作用[24]。此外,還有研究表明痰熱清注射液能夠減弱巨噬細(xì)胞活化并抑制高遷移率族蛋白1效應(yīng)的炎癥反應(yīng)[25],顯著減少炎癥介質(zhì)的釋放[26],抑制損傷狀態(tài)下的細(xì)胞重塑[27]和組織學(xué)損傷。根據(jù)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)推測,痰熱清注射液藥理作用機(jī)制通過有絲分裂原激活蛋白激酶3等靶點(diǎn)參與TNF-α信號等通路實(shí)現(xiàn)[28]。

目前痰熱清注射液治療SIRS的相關(guān)研究日益增多,本研究使用Meta分析及試驗(yàn)序貫分析方法從循證醫(yī)學(xué)角度對痰熱清注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療SIRS的療效進(jìn)行評價,為臨床提供更高水平的證據(jù)。Meta分析結(jié)果顯示,痰熱清注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療在改善白細(xì)胞計數(shù)、CRP、PCT、IL-6水平、APACHEⅡ評分、體溫、有效率、病死率方面優(yōu)于對照組。TSA改進(jìn)了傳統(tǒng)的Meta分析方法,能夠顯示干預(yù)效應(yīng)的統(tǒng)計顯著性信息量,減少重復(fù)顯著性檢驗(yàn)造成的假陽性錯誤[29]。本次研究選取病死率和CRP水平進(jìn)行TSA,結(jié)果顯示病死率和CRP水平累計Z均已穿過了傳統(tǒng)界值及TSA界值,雖然病死率累計的信息量未達(dá)到期望值,但已提前得到確切結(jié)論,肯定了痰熱清注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療在降低SIRS患者病死率和CRP水平方面的作用。

本次納入的文獻(xiàn)質(zhì)量均有待提升,GRADE評價中,WBC、PCT、IL-6、有效率證據(jù)等級為“中級”,具有一定的可信度;APACHEⅡ評分、病死率、CRP證據(jù)等級為“低級”,體溫的證據(jù)等級為“極低”,估計效應(yīng)值可能與真實(shí)情況不一致,需要納入更多高質(zhì)量研究進(jìn)一步評估。

本次系統(tǒng)評價也存在一定的局限性:(1)各研究中均未描述樣本量的估算,納入病例數(shù)量不均,最多120例,最少22例;(2)多數(shù)研究缺乏清晰的方法學(xué)描述,隨機(jī)分配方法、雙盲及分配隱藏不明,文獻(xiàn)質(zhì)量偏低;(3)痰熱清注射液推薦劑量為20 mL,每日1次,但臨床上由于SIRS患者情況復(fù)雜,具體使用劑量不完全一致,可能增加臨床異質(zhì)性;(4)為方便合并分析,將SIRS合并不同疾病的治療方案歸為西藥常規(guī)治療,包含的干預(yù)措施較為寬泛,故在臨床方面存在異質(zhì)性;(5)痰熱清注射液所含藥物性味苦寒,更適用于痰熱阻肺證患者,而大多數(shù)文獻(xiàn)未對研究對象的中醫(yī)證候設(shè)定納入標(biāo)準(zhǔn),可能影響最終結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述,痰熱清注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療在改善白細(xì)胞計數(shù)、CRP、PCT、IL-6、TNF-α水平、APACHEⅡ評分、體溫、有效率、病死率方面具有更好的療效,且TSA證實(shí)關(guān)于病死率與CRP水平的研究已提前獲得確切結(jié)論。但納入研究質(zhì)量偏低,今后仍需更多設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、方法科學(xué)的高質(zhì)量RCT以進(jìn)一步評價痰熱清注射液治療SIRS的安全性及有效性,為臨床決策提供更真實(shí)有效的循證依據(jù)。