參芪解毒湯加味聯合TP方案治療肺脾氣虛型晚期非小細胞肺癌*

趙桂俠,鄒善思,周曉蕾,王延輝

1.河南省胸科醫院,河南 鄭州 450008; 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院,河南 鄭州 450000; 3.鄭州人民醫院,河南 鄭州 450000

非小細胞肺癌是世界范圍內發病率和病死率較高的惡性腫瘤[1]。晚期非小細胞肺癌已失去手術時機,化療是其主要治療方法,但仍有部分患者對化療不敏感或敏感性低,治療后疾病未能緩解[2-3]。此外,化療在殺傷正常細胞的同時可對正常組織造成細胞毒性,導致機體免疫功能、造血功能受到抑制,引發一系列不良反應[4]。由于中藥性質溫和、安全性高、藥效維持時間長,中醫輔助化療在腫瘤治療中已成為研究熱點[5]。有研究證實,中藥聯合化療在晚期癌癥患者中,可調節機體免疫功能、降低不良反應、增強化療藥物敏感性[6-7]。參芪解毒湯以化瘀解毒、益氣養陰為原則組方,筆者前期臨床研究發現,其對肺癌具有一定療效,與之前臨床報道[8]相似。基于此,本研究對肺脾氣虛型非小細胞肺癌患者采用參芪解毒湯進行輔助治療,分析臨床療效及其對患者免疫功能的影響,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年1月至2022年6月河南省胸科醫院收治的肺癌患者93例,研究中因患者對化療不耐受或自身原因治療中斷者13例,脫落率14.0%,最終完成80例。試驗組40例,對照組48例,兩組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

1.2 病例納入標準(1)根據《中華醫學會肺癌臨床診療指南(2019版)》[9]中的相關標準,病理學明確診斷為非小細胞肺癌;(2)符合上述指南中Ⅲb、Ⅳ期的晚期肺癌標準;(3)中醫辨證分型為肺脾氣虛型肺癌[10];(4)治療前均未接受中藥抗癌治療;(5)年齡為40～75歲;(6)KPS評分>70分;(7)患者確診即為晚期,既往未接受肺癌相關治療,如放化療及免疫治療;(8)預期生存期>3個月;(9)簽署該項研究同意書。

1.3 病例排除標準(1)病灶不可測量;(2)合并其他肺部疾病,如肺結核;(3)合并其他腫瘤、自身免疫性疾病、內分泌疾病、精神疾病;(4)對研究藥物過敏;(5)妊娠或哺乳;(6)資料不完整。

1.4 治療方法對照組接受紫杉醇+順鉑化療:紫杉醇注射液(泰素,批準文號H20090175,美國Bristl-Myers Squibb公司)175 mg·m-2靜脈滴注,第1天,21 d為1個周期;順鉑注射液(國藥準字H53021740,云南個舊生物藥業有限公司)25 mg·m-2靜脈滴注,第1—3天,21 d為1個周期,化療前6 h接受醋酸地塞米松片15 mg口服,化療前30 min接受鹽酸苯海拉明注射液肌肉注射,同時接受保肝、抑酸等治療。

試驗組在對照組治療基礎上給予參芪解毒湯,方藥組成:黃芪30 g,太子參、梨皮、丹參各20 g,沙參、當歸、麥冬、百合、牛膝各15 g,石斛、赤芍、白花蛇舌草各12 g,半枝蓮10 g,甘草9 g,三七粉(沖)3 g 組成。痰毒瘀結者加露蜂房15 g,白僵蠶10 g,桃仁10 g;痰熱者加炒枳實15 g,竹茹10 g;痰阻者加膽南星10 g。以上藥物由河南省胸科醫院藥方提供,每日1劑,取2 500 mL溫水浸泡0.5 h,大火熬制1 h轉小火熬制2 h,取200 mL早晚服用,于化療開始時服用,服用連續兩周,休息1周。化療藥物及參芪解毒湯均持續服用至腫瘤進展,在化療第4周期結束后評估近期療效。

1.5 臨床療效判定標準根據實體瘤療效評定標準(RECIST)1.1版將療效分為完全緩解(治療后靶病灶完全消失)、部分緩解(治療后靶病灶縮小>30%)、疾病穩定(介于部分緩解和疾病進展之間)、疾病進展(疾病進展,治療后靶病灶增加>20%)[11]。

緩解率=(部分緩解+完全緩解)/n×100%

疾病控制率=(部分緩解+完全緩解+疾病穩定)/n×100%

1.6 免疫功能指標檢測采用流式細胞儀(美國Beckman Coulter公司)檢測治療前1天、治療2周期后T淋巴細胞亞群變化(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)。

1.7 ELISA法檢測血清基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)和巨噬細胞抑制因子1(macrophage inhibitory factor 1,MIC-1)水平采集5 mL清晨空腹靜脈血,離心速度 3 000 r·min-1,半徑12 cm,離心10 min,取上清液保存于-80 ℃環境備用,采用ELISA法測定血清 MMP-9、MIC-1水平,嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.8 生活質量治療前1 d、化療第4周期結束后采用卡氏評分(KPS評分)評估患者生活質量,KPS評分共0～100分,分數越高代表生活質量越好。

1.9 無進展生存期(progression-free survival,PFS)對患者進行隨訪,化療開始時間為隨訪開始時間,隨訪截止時間為2022年12月31日,PFS指疾病進展或最后隨訪時間減去化療開始時間。

1.10 不良反應根據《通用不良事件術語標準4.0版》[12]觀察化療兩個周期內不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較試驗組緩解率為67.50%,高于對照組的42.5%,差異有統計學意義(P<0.05)。試驗組和對照組的疾病控制率分別為95.00%、85.00%,差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后免疫功能比較治療前,兩組T淋巴細胞水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,對照組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+顯著降低(P<0.05),試驗組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+較治療前比較,差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較,試驗組均高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后免疫功能比較

2.3 兩組患者治療前后血清MIC-1和MMP-9水平比較治療前,兩組血清MIC-1和MMP-9水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組均低于治療前,且試驗組血清MIC-1、MMP-9水平均顯著低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后血清MIC-1和MMP-9水平比較

2.4 兩組患者治療前后生活質量評分比較治療前,試驗組KPS評分為(73.30±4.81)分,與對照組的(72.30±4.55)分比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組KPS評分均高于本組治療前,且試驗組KPS評分為(76.10±3.11)分,顯著高于對照組的(73.90±2.52)分,差異均有統計學意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者治療前后生活質量評分比較 分)

2.5 兩組患者PFS比較兩組患者隨訪6～24個月,中位隨訪時間13個月,失訪2例,成功隨訪率為97.5%,共死亡10例,進展21例。Kaplan-Meier法和Log Rank法結果顯示,試驗組PFS優于對照組(χ2=6.085,P=0.011),生存曲線見圖1。

圖1 兩組患者PFS生存曲線

2.6 兩組患者不良反應情況比較兩組非小細胞肺癌患者的不良反應集中在胃腸道、神經毒性、骨髓抑制、心血管系統方面,其他系統未出現明顯不良反應。兩組各個方面的不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表6。

3 討論

中藥參與非小細胞肺癌提高療效的報道多見,提示中西醫結合可能成為非小細胞肺癌有效的治療方法[13-14]。但既往文獻多忽視辨證論治,在沒有辨證的基礎上即給予治療。中藥治療強調整體觀念,僅使用中藥抗腫瘤效果不佳,且起效慢,而中藥聯合化療藥物在抗腫瘤方面往往具有增效減毒的效果[15-16]。

晚期肺脾氣虛型非小細胞肺癌患者表現為氣短而喘、聲低懶言、腹脹便溏、乏力少氣、久咳不止或痰清而多、面浮肢腫、舌質淡、脈細弱、苔白滑,以食少腹脹便溏、氣虛見癥、咳喘氣短為辨證要點。參芪解毒湯中君藥為黃芪、太子參、丹參、沙參。黃芪的主要成分包括黃芪多糖、黃酮類似物、氨基酸類、黃芪皂苷類等物質,黃芪多糖具有抵抗病毒、調節機體免疫功能、抗應激等作用[17],與湯中麥冬同用可緩解NSCLC患者化療過程中肺部不適及不良反應[18]。太子參用于病后虛弱、脾虛體倦。丹參疏通經絡、活血祛瘀緩解胸痹心痛。沙參清肺熱、平喘化痰,用于肺熱后咳喘、痰不易出、陰虛久咳。君藥扶正祛邪、散結止痛、益氣升陽。參芪解毒湯中當歸具有改善血液循環,抗血栓形成,解除平滑肌痙攣等作用[16]。白花蛇舌草具有抗炎、抗腫瘤生成、抗菌作用。三七具有鎮靜安眠、清熱解毒的作用。赤芍用于溫毒發斑、吐血衄血。百合養陰潤肺。諸藥合用,可化解瘀毒、益氣養陰。紫杉醇可抑制微管蛋白功能,抑制細胞分裂和增殖,順鉑作為廣譜抗腫瘤藥物,可干擾DNA復制、RNA及蛋白質合成,兩者聯合具有療效好、疾病控制率高等優點,是常用的一線化療藥物[19]。

本研究發現,試驗組緩解率顯著增高,且具有較高的疾病控制率,提示參芪解毒湯輔助化療的近期療效顯著,高于單純化療的對照組患者。治療后,試驗組KPS評分、PFS優于對照組,提示參芪解毒湯輔助化療可改善PFS和生活質量。本研究還證實,參芪解毒湯輔助化療可減輕化療所致免疫功能損傷,化療后免疫功能與化療前差異不大,且顯著高于單純化療患者,提示加用參芪解毒湯可改善患者免疫功能,提高患者耐受力。有研究發現,加用參芪解毒湯不僅提高治療效果,還可提高免疫功能,改善生活質量[20-21]。

MMPs是腫瘤侵入和轉移開始的關鍵酶,其在調節生長因子、趨化因子、細胞因子以及病理和炎癥中的具有重要作用[22]。MMPs以非活性形式分泌,主要由纖溶酶原激活系統或其他基質金屬蛋白酶激活。MMP-9由正常的肺泡巨噬細胞、多形核白細胞、破骨細胞、角蛋白細胞(宮頸)產生。MMP-2和MMP-9在膀胱癌、乳腺癌和膠質瘤的進展過程中被致癌蛋白激活[23]。有報道發現,MMP-2和 MMP-9 在非小細胞肺癌組織中的表達情況與生存率相關[24],且MMP-9在非小細胞肺癌中的表達是患者獨立的預后因素,可能是非小細胞肺癌的潛在診斷靶點,甚至是治療靶點[25]。MIC-1是TGF-β家族成員之一,同樣在腫瘤發生發展過程中具有重要作用。本研究選擇血清MIC-1和MMP-9作為非小細胞肺癌的腫瘤標志物,結果顯示,治療后兩組均低于治療前,且試驗組血清MIC-1、MMP-9水平均顯著低于對照組,從分子生化水平上說明聯用參芪解毒湯可以更好地延緩非小細胞肺癌的進展,與KPS評分、PFS的結果一致。

中醫認為,肺癌屬于“肺積”“肺癰”“息賁”“勞咳”等范疇,患者正氣不足、肺脾虧虛、痰濕內生、絡脈受阻、氣機不暢、痰瘀蘊阻為疾,故晚期非小細胞肺癌以肺脾氣虛證最為常見[26-29]。研究證實,正氣虧虛是肺癌形成重要病機,故其治療應以扶助正氣、固本培元、益氣健脾為主[30-35]。化療可消癌毒,但無法根除,且化療可導致邪毒漸消、正氣不足、癌毒蟄伏體內,影響治療效果,而參芪解毒湯是肺脾氣虛證經典方劑。

綜上,參芪解毒湯治療肺脾氣虛型晚期非小細胞肺癌療效顯著,可顯著提高患者免疫功能,降低MIC-1、MMP-9水平,提高患者生活質量。