消脂護肝膠囊對痰濕瘀阻型非酒精性脂肪性肝炎患者肝脂肪變的影響*

萬一心,趙文霞,劉曉彥

1.河南中醫藥大學,河南 鄭州 450046; 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院,河南 鄭州 450000

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)是非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的嚴重類型,肝脂肪變是其病理表現,脂質在肝內沉積引發的炎癥和纖維化是影響本病長期預后的決定因素[1],盡早對肝脂肪變進行干預可以有效阻止疾病進展。研究發現,痰濕瘀阻證是該病的主要證型之一[2]。趙文霞教授為第二屆全國名中醫,從事中醫藥防治非酒精性脂肪性肝病近30年。消脂護肝膠囊是趙文霞教授于1993年研制出的院內制劑,具有化痰祛濕、涼血活血之效。前期臨床研究表明,消脂護肝膠囊能改善NASH患者肝功能和血脂水平,提高脂聯素水平、降低胰島素抵抗指數[3]。為探索消脂護肝膠囊對非酒精性脂肪性肝炎患者肝脂肪變程度的影響,本研究進一步觀察消脂護肝膠囊治療痰濕瘀阻型NASH的臨床療效,為臨床辨證用藥提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料根據《中藥新藥臨床研究指導原則》中樣本量不少于每組30例的要求,并結合研究中脫落率為10%～20%的情況,選取2021年12月至2022年12月在河南中醫藥大學第一附屬醫院就診的72例痰濕瘀阻型NASH患者,使用SPSS 25.0軟件按照入組先后順序將患者隨機分為治療組和對照組,每組各36例,采用單盲實施方法。最終完成臨床試驗的共64例,治療組33例,對照組31例。治療組男20例,女13例;年齡[37.00(32.00,46.50)]歲;NASH輕度0例,中度6例,重度27例。對照組男22例,女9例;年齡[37.00(33.00,47.00)]歲;NASH輕度1例,中度3例,重度27例。兩組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準西醫診斷標準參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》中的NASH的診斷標準[4]。中醫診斷標準參照《非酒精性脂肪性肝病中醫診療專家共識意見(2017)》中辨證為痰濕瘀阻證的診斷標準[5]。

1.3 病例納入標準(自擬)(1)年齡為18～65歲,性別不限;(2)符合中西醫診斷標準;(3)空腹血糖≤7.0 mmol·L-1;(4)簽署知情同意書;(5)近4周未服用治療NASH的其他藥物。

1.4 病例排除標準(自擬)(1)患嚴重心、腦、腎、造血系統疾病和焦慮、抑郁等情緒性疾病及精神病者;(2)長期使用糖皮質激素、氯丙嗪、胰島素等引起的脂肪肝;(3)Ⅰ型糖尿病患者;(4)各類惡性腫瘤患者或既往有惡性腫瘤病史者;(5)孕婦和哺乳期婦女。

1.5 病例剔除、脫落標準(自擬)(1)入組后依從性差,或因各種原因導致不能按要求服藥或復診者;(2)違背制定的臨床試驗方案,未告知研究者自行接受其他治療,影響觀察者;(3)治療過程中發生其他嚴重疾病必須退出試驗者;(4)治療過程中發生嚴重不良反應必須停藥者;(5)孕婦、哺乳期婦女或雌激素避孕者;(6)相關檢查結果嚴重缺失者。

1.6 治療方法基礎治療:低熱量、低脂肪飲食,配合有氧運動。

治療組:在基礎治療基礎上,給予口服消脂護肝膠囊治療(由河南中醫藥大學第一附屬醫院制劑室提供,生產批號:201104),每次3粒,每日3次。

對照組:在基礎治療基礎上,給予口服多烯磷脂酰膽堿膠囊(易善復,北京安萬特制藥有限公司)治療,每次2粒,每日3次。

兩組療程均為12周,觀察隨訪期間,記錄服藥情況、癥狀改善情況及有無不良反應。

1.7 觀察指標(1)兩組治療前后CAP值比較;(2)血清學指標:兩組治療前后丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol,HDLC)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、游離脂肪酸(free fat acid,FFA)水平;(3)中醫證候積分:所有癥狀都分為無、輕度、中度、重度,主癥(右脅脹痛/痞塊)分別記0分、2分、4分、6分,次癥(形體肥胖、周身困重或倦怠、納呆、胸脘痞悶、面色晦暗、舌苔脈象)分別記0分、1分、2分、3分。

1.8 中醫證候療效判定標準痊愈:證候積分減少≥95%;顯效:70%≤證候積分減少<95%;有效:30%≤證候積分減少<70%;無效:證候積分減少<30%[5]。

有效率=(痊愈+顯效+有效)/n×100%

2 結果

2.1 兩組患者治療前后CAP值比較治療后,兩組患者CAP均顯著下降(P<0.05),治療組CAP值顯著低于同期對照組(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者治療前后CAP值比較

2.2 兩組患者治療前后ALT、AST、TG、TC、HDLC水平比較治療后,兩組患者血清ALT、AST、TG、TC水平顯著降低(P<0.05),HDLC水平顯著升高(P<0.05);治療組血清ALT、AST、TG、TC顯著低于同期對照組,HDLC顯著高于同期對照組(P<0.05),見表2、表3。

表2 兩組患者治療前后血清ALT、AST水平比較

表3 兩組患者治療前后血清TG、TC及HDLC水平比較 (mmol·L-1)

2.3 兩組患者治療前后血清IL-6、FFA水平比較治療前,兩組患者血清IL-6、FFA水平差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。治療后,兩組患者IL-6、FFA水平均顯著降低(P<0.05);與對照組比較,治療組患者血清IL-6、FFA水平較低,差異有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后血清IL-6、FFA水平比較

2.4 兩組患者治療前后中醫證候積分及中醫證候療效比較治療前,兩組患者的中醫證候積分具有可比性(P>0.05);治療后,兩組患者中醫證候積分均明顯降低(P<0.05)。與對照組比較,治療后治療組患者的中醫證候積分明顯降低(P<0.05),見表5。治療組中醫證候有效率為96.97%,對照組中醫證候有效率為93.55%,治療組的臨床療效優于對照組(P<0.05),見表6。

表5 兩組患者治療前后中醫證候積分的比較 [M(Q25,Q75),分]

表6 兩組患者中醫證候療效比較 例

3 討論

NASH是單純性肝脂肪變向肝硬化、肝癌進展的關鍵環節。NASH患者中在5～10年內發生肝硬化的風險為15%～25%,同時也是目前全球范圍內引起肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的病因中上升速度最快的危險因素,2030年全球NASH相關HCC發病率將比2015年增加1.5倍左右[6-7]。該病發病機制雖尚未明確,但目前認為遺傳因素、生活習慣、代謝性疾病等引起肝細胞內脂質代謝功能障礙使大量FFA在肝臟累積,引發肝臟損害,誘發脂毒性、氧化應激、線粒體功能障礙和內質網應激等反應,引起肝臟炎癥和免疫功能障礙,進一步加重肝臟脂肪變性[8]。NASH主要以肝脂肪變、肝細胞損傷、炎癥、纖維化為病理特征,隨著病程的進展,可將其分為單純脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化甚至肝硬化[9]。

肝細胞脂肪變是本病的病理基礎,高游離脂肪酸水平是NASH發病的重要因素,繼發的炎癥和纖維化是推動疾病進展的關鍵。因此,降低肝臟脂肪變程度、減少肝臟游離脂肪酸含量、減輕肝臟炎癥反應可延緩甚至逆轉疾病進展。肝組織病理活檢可準確評估肝脂肪變,但其為有創性檢查手段,且成本高,臨床難以廣泛使用。目前,臨床上多采用血清生物標志物與影像學相結合的無創診斷方法。用于NASH診斷的血清生物標志物包括肝功能(ALT、AST、GGT)、各種細胞因子、氧化應激標志物等,已經評估的一些細胞因子包括IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和趨化因子cc-趨化因子配體-2(chemokine cc-chemokine ligand-2,CCL2)[10-11]。炎癥反應貫穿疾病發展并參與多種免疫反應,IL-6是NASH中發揮重要作用的促炎因子,NASH患者IL-6水平與炎癥和纖維化程度呈正相關[12]。肝臟脂肪受控衰減參數(CAP)值對肝臟脂肪變較為敏感且操作方便,能準確區分肝脂肪變程度,對臨床早期篩查NASH具有重要價值。因此,臨床常將CAP值作為臨床診斷肝臟脂肪變的重要影像學依據,CAP值的降低可以反映肝脂肪變程度的減輕[4,13-16]。

由于NASH的異質性、混雜因素的影響和對量化評價指標的診斷一致性的爭議以及用藥周期、藥物毒性、相關并發癥帶來的用藥安全性的問題導致NASH新藥臨床試驗存在較大的難度,目前尚無有效長期抑制或者治療NASH的藥物[17-18]。治療NASH最有效的方法仍是通過改變生活方式或手術減輕體質量,通過合理運動和均衡膳食減質量 5%～7%可明顯改善NASH脂肪變性程度的組織學特征,而體質量減輕10%以上則可以對大部分的NASH起到消退作用,并能夠達到改善纖維化至少一個等級評分的效果[19-20]。對于未能有效減質量和控制代謝危險因素的NASH患者,則需要藥物治療。目前,常見的藥物主要是降糖藥、降血脂藥,用于控制危險因素。此外,還有調節膽汁酸代謝紊亂、炎癥反應、腸道菌群和肝纖維化等著眼于不同發病機制和信號通路的新藥物研究[21]。中醫各醫家在本病的治療中總結出了多種行之有效的治療方法:孫建光教授認為,本病屬于氣血津液病變,脾胃是化氣生血、津液代謝的首要環節,臨證以健脾化濁為主要治法,其經驗方健脾化濁飲藥精方簡效宏[22]。常占杰教授在臨床實踐中以脾虛立論,提出了化痰瀉濁健脾法,研制出經驗方消木丹顆粒,療效顯著[23]。國醫大師周仲瑛教授以“痰病多怪”為切入點,總結出治療脂肪肝的核心方周氏調肝方,具有疏肝理氣、燥濕健脾化痰、活血祛瘀散結之效,隨證加減變通,應用廣泛[24]?？盗际淌谡J為,本病為“濁脂”之邪蓄積,阻遏三焦氣機,確立了以柔肝行氣、祛濁凈脂之法,臨床以自擬苓荷顆粒在臨床取得較好療效[25]。

趙文霞教授從事中醫藥防治NASH研究30余年,開展了大量臨床及實驗研究,認為患者體內痰濕為患,阻滯氣機,有礙血液運行,痰濕瘀阻于肝絡,肝失調達,脂質沉積發為本病。針對痰濕瘀交阻于肝絡,體內肥濁之氣蓄積于肝臟的病機,并結合脂肪肝為慢性病、治療療程長的特點,趙文霞教授選取澤瀉、山楂、生黃芪、決明子、赤芍、郁金、柴胡、金錢草8味中藥研制出消脂護肝膠囊。澤瀉和山楂共為君藥,有祛濕化痰降濁、行氣活血之效;赤芍、郁金疏肝利膽、活血化瘀,二藥共為臣藥,助君藥消瘀清熱;具有益氣祛濕、清肝瀉火功效的黃芪、金錢草、決明子共為佐藥,以增強君藥祛濕化痰之用;并選用具有引諸藥歸于肝經以直達病所、疏肝解郁作用的柴胡作為使藥。諸藥合用,共奏化痰祛濕、疏肝健脾、涼血活血之功?，F代藥理研究發現,消脂護肝膠囊組成藥物的主要有效成分具有抗炎、抗氧化等作用,能夠減少炎性因子的分泌,對肝臟具有很好的保護作用[26-35]。通過對非酒精性脂肪性肝病模型大鼠的研究發現,消脂護肝膠囊能夠通過激活PPARα mRNA表達糾正代謝紊亂、抑制CYP2E1 mRNA表達,阻止脂質過氧化反應,從而達到阻止疾病進展,改善NASH的作用[36]。

本研究結果表明,在飲食、運動基礎上聯合消脂護肝膠囊治療痰濕瘀血阻型NASH患者后,治療組CAP值、IL-6、FFA明顯低于對照組,說明消脂護肝膠囊可有效減輕痰濕瘀阻型NASH患者的肝脂肪變程度,減輕炎癥反應;治療組ALT、AST、TC、TG及中醫證候積分水平低于對照組,說明消脂護肝膠囊可改善肝功能、血脂,緩解臨床癥狀,療效優于多烯磷脂酰膽堿膠囊。

本研究圍繞消脂護肝膠囊對痰濕瘀阻型NASH患者臨床療效做了初步探討,為消脂護肝膠囊的臨床應用提供了循證依據,但本研究納入病例數較少、時間較短,仍需多中心、大樣本的研究支持。