沙庫巴曲纈沙坦治療射血分數保留型心力衰竭的臨床療效及預后的影響

楊小剛，趙月琛，王文彬，劉秀玲

（南京市高淳人民醫院心內科，江蘇 南京 211300）

射血分數保留型心力衰竭（heartfailurewithpreservedej ectionfraction, HFpEF）是心功能衰竭的一種特殊類型，該疾病癥狀較難控制，目前臨床針對該病尚無有效治療方法。纈沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，主要拮抗血管緊張素受體，起到擴張血管、降低血壓作用，治療HFpEF 雖能夠起到一定的緩解作用，但患者預后仍不理想，再住院率較高。沙庫巴曲纈沙坦是由纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲結合而成的一種復合物，可抑制腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統激活，并可抑制腦啡肽酶活性，增加利鈉肽、緩激肽等血管活性肽水平，繼而改善HFpEF 患者癥狀[1]。既往臨床研究已證實，沙庫巴曲纈沙坦用于治療射血分數降低型心衰的臨床效果顯著[2]，并得到了諸多心衰治療指南的推薦，但目前尚缺乏關于沙庫巴曲纈沙坦用于HFpEF 臨床預后的研究證據，故設立本研究，旨在探討沙庫巴曲纈沙坦治療HFpEF 的預后療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料以隨機數字表法將2022 年3 月至6 月南京市高淳人民醫院收治100 例HFpEF 患者分為兩組，各50 例。對照組患者美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級[3]：Ⅱ級29 例，Ⅲ級16 例，Ⅳ級5 例；男性29 例，女性21 例；年齡49~73 歲，平均（65.25±4.17）歲。觀察組患者NYHA 心功能分級：Ⅱ級27 例，Ⅲ級17 例，Ⅳ級6 例；男性26 例，女性24 例；年齡47~72 歲，平均（64.31±4.07）歲。兩組患者NYHA 心功能分級、性別、年齡等資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），可比。納入標準：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[4]中HFpEF 的診斷標準；左心室射血分數（LVEF） ≥ 50%，利鈉肽水平升高，左心室肥厚和（或）左心房擴大者；心臟舒張功能異常者；NYHA 心功能分級Ⅱ~Ⅳ級者等。排除標準：存在肝、腎功能嚴重障礙者；伴有肥厚梗阻性心肌病、縮窄性心包炎等疾病者；存在相關藥物禁忌證者；合并難治性高血壓者；近3 個月發生過急性心肌梗死者等。研究經南京市高淳人民醫院醫學倫理委員會批準，患者對本研究治療方法、相關禁忌及不良反應等均知曉并簽署知情同意書。

1.2 治療方法兩組患者均予以規律作息、適當運動、限制鹽攝入、戒煙等干預，并予以利尿劑、β 受體阻滯劑、擴血管及醛固酮受體拮抗劑等常規對癥治療。同時予以對照組患者纈沙坦膠囊[天大藥業（珠海）有限公司，國藥準字H20030777，規格：80 mg/粒]治療，首次劑量80 mg/次，1 次/d，可視病情適當增加劑量，但單日劑量不超過160 mg。觀察組患者則口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片[Novartis Pharma Schweiz AG，注冊證號HJ20170362，規格：以沙庫巴曲纈沙坦計50 mg（沙庫巴曲24 mg/纈沙坦26 mg）]治療，首次劑量25~50 mg/次，2 次/d，觀察病情可適當增加劑量，但單次最大劑量不得超過200 mg。均治療6 個月。

1.3 觀察指標①臨床療效。顯效：治療6 個月后患者心衰癥狀明顯改善，且NYHA 心功能分級升高≥ 2 級；有效：治療6 個月后，患者心衰癥狀有效改善，NYHA 心功能分級升高1 級；無效：治療6 個月后，患者心衰癥狀未見改善，NYHA 心功能分級未提高[4]?？傆行?（顯效例數+有效例數） / 總例數×100%。②血壓水平。于治療前及治療3、6 個月后用電子血壓計（江蘇魚躍醫療設備股份有限公司，蘇械注準20172202009，型號：YE900）測量患者收縮壓、舒張壓水平。③實驗室指標。分別于治療前及治療6 個月后兩組患者空腹狀態下采血（5 mL），離心（3 500 r/min，10 min），取血清，采用電化學發光法測量血清氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）；采用酶聯免疫吸附實驗法測定血清超敏-C 反應蛋白（hs-CRP）；采用離子選擇電極法測定血肌酐（Scr）及血鉀水平。④不良反應發生情況。治療期間統計兩組心律失常、急性心肌梗死、心源性休克、心衰再入院等不良事件發生情況。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0 統計學軟件分析數據，計數資料以[ 例(%)] 表示，行χ2檢驗；計量資料均經K-S 法檢驗證實符合正態分布且方差齊，以(±s)表示，兩組間比較行t檢驗，多時間點計量資料比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較對照組與觀察組患者臨床總有效率比較（84.00% vs 98.00%），觀察組更高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者血壓水平比較相較于治療前，兩組患者治療3、6 個月后血壓均降低，且觀察組降低幅度更大，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血壓水平比較(mmHg，±s )

表2 兩組患者血壓水平比較(mmHg，±s )

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療3 個月后比，#P＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa。

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2.3 兩組患者實驗室指標比較相較于治療前，兩組治療6 個月后血清NT-proBNP、hs-CRP 水平均顯著降低，且觀察組降低幅度更大，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。而兩組患者Scr 及血鉀水平組內和組間比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者實驗室指標比較(±s)

表3 兩組患者實驗室指標比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。NT-proBNP：氨基末端腦鈉肽前體；hs-CRP：超敏-C 反應蛋白；Scr：血肌酐。

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2.4 兩組患者不良事件發生情況比較對照組與觀察組患者不良事件總發生率比較（16.00% vs 4.00%），觀察組更低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良事件發生情況比較[例(%)]

3 討論

HFpEF 屬于心衰的一種特殊類型，HFpEF 患者伴有典型的心衰癥狀及體征，且LVEF ≥ 50%，利鈉肽升高，同時還伴有左室肥厚和（或）左心房擴大及心臟舒張功能異常。盡管目前臨床在心血管疾病診療方法上不斷進步，但其發病率仍居高不下，且不同于射血分數降低型心衰，目前臨床對于HFpEF 尚無確切的治療方案。以往研究通過比較分析不同藥物用于HFpEF 治療對其癥狀、心功能改善的作用及安全性評價，初步認為，血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等雖然能夠一定程度上改善HFpEF 患者心功能，但對于改善LVEF 效果不明顯，且再入院率較高[5]。沙庫巴曲纈沙坦是一種新型抗心衰藥物，相關研究表明，其用于治療射血分數降低的心衰具有顯著療效，并且可替代血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等藥物[6]，但其在HFpEF 患者中的應用研究仍較少，需有力的循證證據支持。

高血壓是HFpEF 的主要危險因素，HFpEF 患者一般由于高血壓和交感神經過度激活等導致血壓維持較高狀態，長期高血壓能夠使心臟的射血阻力增大、心臟負荷加重，病情持續發展就可能造成高血壓心臟病，導致HFpEF 發生。纈沙坦作為血管緊張素受體抑制劑，降壓強度中等，適用于輕中度原發性高血壓，還有保護心血管的作用，但對于HFpEF 患者的降壓效果欠佳。沙庫巴曲纈沙坦能夠對腦啡肽酶產生抑制作用，進而提升腦啡肽酶所降解的肽類水平，以達利尿排鈉及擴血管作用，從而保護心血管，減輕心臟負荷；此外，沙庫巴曲纈沙坦對于血管緊張素 - 醛固酮系統的調節，可進一步改善水鈉平衡，繼而發揮穩定血壓的作用[7]。本研究結果顯示，與對照組比，觀察組臨床總有效率更高，治療3、6 個月后觀察組血壓下降幅度更大，說明沙庫巴曲纈沙坦用于HFpEF 治療療效顯著，并可有效降低血壓水平。

NT-proBNP 同腦鈉肽（BNP）臨床價值相似，均是心臟受壓力負荷后釋放的產物，其能夠一定程度上反映心肌損傷程度及心肌功能，且有研究指出，NT-proBNP 水平升高與心血管疾病發生及病死率呈正相關，即NT-proBNP 水平越高患心血管疾病風險越高，同時死亡率也越高[8]。本研究結果顯示，治療6 個月后觀察組患者血清NT-proBNP 顯著低于對照組，進一步提示沙庫巴曲纈沙坦用于改善HFpEF患者心功能的作用顯著。分析原因，初步認為，纈沙坦通過擴張血管，增加血管的通透性，改善血流動力學，從而減輕心臟負荷，改善心功能；而沙庫巴曲纈沙坦可阻斷血管緊張素Ⅱ作用，調節醛固酮分泌，抑制血管收縮，進而提高心輸出量，相較于纈沙坦治療，能夠進一步改善心功能，繼而達到抗心衰作用[9]。

炎癥反應是心衰發生發展的重要機制之一，在心衰過程中，組織灌注不足不僅會引起氧化應激反應，還會釋放多種炎癥因子，促炎因子的高水平表達參與心肌重構，從而加速心衰進程。hs-CRP 作為一種最為廣泛的炎癥指標，其已被證實為心血管疾病的獨立危險因子[10]。通過對比兩組患者炎癥因子發現，治療6 個月后觀察組血清hs-CRP 下降幅度更大，進一步說明沙庫巴曲纈沙坦能夠更好地抑制HFpEF 患者機體炎癥反應。這可能是因為，沙庫巴曲纈沙坦能夠增加環磷酰鳥苷合成，有效抑制氧化應激反應，還可促進一氧化氮合成酶的生成，繼而減少炎癥因子及纖維化大分子的合成，相較于纈沙坦，對于HFpEF 患者炎癥反應的控制效果更明顯[11]。

本研究還觀察了Scr 及血鉀水平變化，結果顯示，治療前及治療6 個月后兩組患者Scr 及血鉀水平組內與組間比較，差異均無統計學意義，說明沙庫巴曲纈沙坦用于HFpEF 治療未對患者腎功能造成損傷，未引起高鉀血癥。分析原因可能為，首先，沙庫巴曲纈沙坦和纈沙坦未引起腎損傷，腎臟維持水和電解質平衡功能正常；其次，雖然纈沙坦和沙庫巴曲纈沙坦可抑制腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統，從而可能引起血鉀升高，但由于患者同時使用利尿劑，且患者治療前后腎臟維持內環境穩態的功能并未受損，因此，兩組患者治療前后血鉀水平均無統計學差異。另外，本研究中，觀察組患者不良反應總發生率顯著低于對照組，說明沙庫巴曲纈沙坦用于HFpEF 治療還可降低心血管不良事件的發生，安全性更高。分析原因可能是，纈沙坦可能會導致心血管系統出現異常，還可能會伴隨消化系統出現不良反應，安全性欠佳；而沙庫巴曲纈沙坦中沙庫巴曲可抑制腦啡肽酶，改善利鈉肽，同時發揮利尿、擴血管及排鈉作用，從而抑制心肌重塑，降低心血管事件風險。

綜上，沙庫巴曲纈沙坦用于HFpEF 治療療效顯著，可有效降低血壓及NT-proBNP 水平，改善心功能，并減輕機體炎癥反應，未引起腎功能損傷及高鉀血癥，同時還具有較高的安全性。但由于本研究選取病例數較少，且隨訪時間較短，所以還需進一步選取更大樣本量展開驗證。