非肌層浸潤性膀胱癌患者術后復發風險及尿液BLCA-4、TGF-β1的預測價值探究

王德明 陳啟富

福建省龍巖人民醫院,福建省龍巖市 364000

膀胱癌是泌尿系統發病率居首位的惡性腫瘤,其病理類型以非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)多見,可達75%～85%[1]。經尿道膀胱腫瘤電切術(TURBT)是NMIBC最常見手術方式,其應用不僅能有效切除病灶、迅速緩解癥狀,還能結合病理結果,為患者后期治療方案制定提供依據[2]。但NMIBC術后腫瘤殘留及復發風險較高,極大地影響了患者生存時間及生存質量,早期預測腫瘤復發十分必要[3]。膀胱癌特異性核基質蛋白4(BLCA-4)是在膀胱癌腫瘤組織特異性表達的一種蛋白,而在健康人膀胱組織中未見表達,被認為可作為膀胱癌早期篩查的無創指標[4]。轉化生長因子-β1(TGF-β1)是一種多功能細胞因子,在腫瘤早期階段對腫瘤細胞增殖有抑制效應,但在晚期階段,TGF-β1可促進腫瘤生長、侵襲[5]。既往研究多從腫瘤復發危險因素著手預測NMIBC患者術后復發風險,較少從腫瘤標志物角度監測NMIBC術后復發情況。本研究探究了NMIBC患者術后復發危險因素,并分析了尿液BLCA-4、TGF-β1水平對復發預測價值,現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年9月—2020年9月我院收治的102例NMIBC患者為研究對象,其中男67例,女35例,年齡44～76歲,平均年齡(59.72±7.95)歲。納入標準:(1)均首次接受TURBT術,且經病理結果證實NMIBC;(2)術后接受定期復查,且隨訪時間≥2年;(3)簽署知情同意書。排除標準:(1)合并其他系統惡性腫瘤;(2)遠處轉移者;(3)合并其他嚴重影響預后疾病,如重要臟器功能不全、免疫疾病等;(4)精神病史。本研究符合赫爾辛基宣言。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集。結合電子病歷系統,收集性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤數量、腫瘤分級、腫瘤分期、術后灌注治療藥物、合并基礎病情況。

1.2.2 尿液BLCA-4、TGF-β1檢測。無菌管收集患者晨尿50～100ml,離心15min(4 000r/min、半徑10cm)分離上清液,分裝后于-80 ℃冰箱保存備用。采用酶聯免疫吸附試驗法檢測尿液BLCA-4、TGF-β1水平,試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司;檢測儀器為ELx800全自動酶標儀,出自美國Biotek公司;檢測步驟均遵照試劑盒說明書進行。

1.3 隨訪情況 術后進行為期2年的隨訪,每3個月定期復查膀胱鏡,有不適癥狀者期間可增加膀胱鏡檢查,并以此為依據判斷膀胱癌復發情況(即膀胱鏡見原發灶或提示新發灶),以膀胱癌復發為隨訪終點。尿液BLCA-4、TGF-β1術前、術后1周均有檢測,此后每3個月檢測1次,直至隨訪終點,本研究主要分析術前、術后1周及末次隨訪時尿液BLCA-4、TGF-β1水平。

2 結果

2.1 術后復發情況 隨訪期間共32例復發,復發率為31.37%;根據復發情況,可將患者分為復發組32例,未復發組70例。

2.2 兩組不同時間點尿液BLCA-4、TGF-β1水平比較 復發組術前、末次隨訪時尿液BLCA-4水平均顯著高于未復發組(P<0.05),末次隨訪時尿液TGF-β1水平顯著低于未復發組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組不同時間點尿液BLCA-4、TGF-β1水平比較

2.3 影響NMIBC術后復發的單因素分析 單因素分析顯示,復發組與未復發組腫瘤直徑、腫瘤數量、腫瘤分級、腫瘤分期、術前BLCA-4表達、末次隨訪BLCA-4表達及末次隨訪TGF-β1表達比較差異有統計學意義(P<0.05),性別、年齡、術后灌注治療藥物、合并基礎病及術前TGF-β1表達比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.4 影響NMIBC術后復發的多因素Logistic回歸分析 將單因素分析中差異有統計學意義因素納入Logistic回歸模型,結果顯示,低分化、腫瘤多發、T1分期、術前BLCA-4高表達、末次隨訪BLCA-4高表達、末次隨訪TGF-β1低表達是NMIBC術后復發的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響NMIBC術后復發的多因素Logistic回歸分析

2.5 尿液BLCA-4、TGF-β1對NMIBC術后復發預測價值 ROC曲線顯示,術前尿液BLCA-4、末次隨訪時尿液BLCA-4預測NMIBC術后復發的ROC曲線下面積分別為0.720、0.951;末次隨訪尿液TGF-β1預測NMIBC術后復發的ROC曲線下面積為0.898。見圖1、2,表4。

圖1 尿液BLCA-4預測NMIBC術后復發的ROC曲線

圖2 尿液TGF-β1預測NMIBC術后復發的ROC曲線

表4 尿液BLCA-4、TGF-β1對NMIBC術后復發預測價值

3 討論

TURBT手術因微創、腫瘤切除徹底、安全性好、術后恢復快等優勢,已成為NMIBC的標準療法,但患者術后仍存在較高的復發率,導致NMIBC患者預后不良,尋找與腫瘤復發有關的生物標志物,并準確預測NMIBC術后復發是研究者關注重點[6]。

本研究結果顯示,102例NMIBC術后患者2年復發率達31.37%,與既往報道相似[7],說明NMIBC術后復發率仍較高,提示臨床應重視患者術后復發監測。低分化、腫瘤多發、T1分期是患者復發的獨立危險因素,逐一分析原因:腫瘤分化程度越低,意味著惡性程度越高,癌細胞也相對更多,不利于術中徹底清除,故術后復發風險越高;同理腫瘤多發時,病灶分布較散,術前檢查及術中切除時容易出現微小病灶遺漏情況,使得術后腫瘤繼續增殖,故更易復發;T1分期則意味著腫瘤浸潤組織更深,使得病灶切除難度增加,且浸潤過深時,術后灌注治療藥物也難以達到深層組織,故整體治療效果相對Ta期差,術后復發風險更高,薛煒等[8]報道支持本研究結果。不過上述影響因素分析雖有助于預測術后復發風險,但無法準確判斷患者實際復發情況,有必要尋找敏感的生物標記物以實時監測患者復發風險。

BLCA-4為膀胱癌細胞核基質成分,可參與維持DNA結構穩定性,當腫瘤細胞死亡時BLCA-4可釋放進入人體血液、尿液中,檢測BLCA-4表達對膀胱癌有輔助診斷價值[9]。本研究結果顯示,復發組、未復發組術后1周、末次隨訪時尿液BLCA-4均較術前顯著降低,與患者術后腫瘤負荷下降有關。但比較發現,復發組術前尿液BLCA-4較未復發組高,可能與復發組術前惡性程度高、腫瘤負荷更大有關;復發組末次隨訪時尿液BLCA-4較未復發組高,與腫瘤復發直接相關。進一步分析發現,術前、末次隨訪時尿液BLCA-4高表達均是NMIBC術后復發危險因素,其預測NMIBC術后復發的ROC曲線下面積分別為0.720、0.951,提示術前、術后檢測尿液BLCA-4水平均有助于預測NMIBC術后復發,因此有理由認為尿液BLCA-4可作為NMIBC術后復發的監測指標,鄧楠等[10]報道支持本研究結果。TGF-β1可由機體多種細胞分泌,其生物學功能廣泛,在細胞增殖、分化、免疫調節等方面起重要作用。文獻指出[11],TGF-β1對腫瘤影響具有雙面性,一方面,TGF-β1可作用于腫瘤細胞G1期,可發揮抗腫瘤細胞增殖、促進腫瘤分化和凋亡作用,而且TGF-β1還可以通過抑制內皮細胞增殖來阻止腫瘤血管形成;另一方面,在腫瘤發展進程中,TGF-β1信號通路可出現突變,喪失腫瘤抑制作用,且腫瘤細胞本身可釋放TGF-β1,可促進腫瘤生長、侵襲。也有報道顯示[12],正常移行上皮細胞釋放的TGF-β1對維持上皮穩定增殖十分重要,因此TGF-β1對大部分膀胱癌細胞系增殖可能有抑制效應。本研究結果顯示,復發組末次隨訪尿液TGF-β1水平明顯低于復發組,推測可能因為TGF-β1表達下降,使得膀胱移行上皮細胞失去穩定狀態、出現異常增殖,故膀胱癌復發風險升高。本研究結果還顯示,末次隨訪TGF-β1低表達是NMIBC術后復發的危險因素,其預測NMIBC術后復發的ROC曲線下面積為0.898,提示術后監測尿液TGF-β1表達也有助于NMIBC復發預測。

綜上所述,NMIBC術后仍有一定復發率,其發生可受腫瘤低分化、腫瘤多發、T1分期以及尿液BLCA-4、TGF-β1表達影響,術后監測尿液BLCA-4、TGF-β1水平對NMIBC復發有一定預測價值。