脂蛋白脂肪酶基因突變致高甘油三酯血癥性急性胰腺炎1例臨床分析

唐文軒，呂曉雪，楊靜

山東第一醫科大學第一附屬醫院（山東省千佛山醫院）消化內科，濟南250014

急性胰腺炎（AP）是臨床常見的消化系統急癥之一，其常見病因除膽道疾病外，還包括過量飲酒、高脂血癥等。近年來，隨著居民生活水平不斷提高，高脂血癥的患病率越來越高，高脂血癥已成為我國繼膽結石后AP的第二大常見病因，特別是高甘油三酯血癥（HTG）［1］。高甘油三酯血癥性急性胰腺炎（HTG-AP）因誘因隱匿、淀粉酶升高不明顯等在早期極易被誤診，加之病情進展迅速、合并癥多、有重癥化傾向等，給臨床救治帶來一定困難。HTG是一種因脂質產生增多或代謝減少所致的疾病，具有一定的家族遺傳傾向。有研究報道，大多數嚴重HTG患者存在繼發因素的同時伴有家族性HTG［2］。脂蛋白脂肪酶（LPL）是TG代謝過程中的關鍵酶，具有水解TG和介導脂蛋白攝取雙重作用。LPL基因突變可導致嚴重的HTG和乳糜微粒血癥，進而導致HTG-AP發生。迄今為止，在人類基因突變數據庫中，導致HTG-AP的LPL基因突變的位點超過100個［3］。2021年11月，本院收治1例LPL基因突變致HTG-AP患者，現對該病例的誘發因素、臨床表現、基因突變位點以及診治情況進行回顧性分析。

1.例資料

患者女，27歲，因“上腹痛伴惡心、嘔吐1 d”于2021年11月4日以“急性胰腺炎”收入院。患者入院前1 d暴飲暴食后出現中上腹持續性絞痛，呈陣發性加重并向腰背部放射，平臥位時腹痛加重，彎腰屈膝位時腹痛減輕；同時伴惡心，嘔吐3次，嘔吐物為胃內容物。既往異位妊娠1個月余，予口服甲氨蝶呤治療，無其他基礎疾病。

門診急查（發病約15 h）血淀粉酶342.4 U/L、血脂肪酶3 132.0 U/L、白細胞計數15.41 × 109/L、中性粒細胞計數14.30 × 109/L。腹部CT平掃示，胰腺體尾部飽滿，密度不均，周圍脂肪間隙模糊，可見片絮狀、條絮狀增高影，周圍滲出明顯，符合胰腺炎并周圍滲出表現。體格檢查：強迫體位；雙肺呼吸音低，可聞及濕性啰音；腹部膨隆，腹肌略緊張，中上腹壓痛和反跳痛，Murphy's征陰性，腸鳴音減弱。入院后立即予中高流量吸氧、液體復蘇、醋酸奧曲肽抑制胰液分泌、烏司他丁抑制胰蛋白酶活性、持續胰島素泵入快速降脂、抗感染以及營養支持等對癥治療。

入院后3 h（發病約18 h）病情進展迅速，出現胸悶、憋喘，體溫38.0 ℃、心率116次/分、呼吸36次/分、血氧飽和度88%。根據患者臨床表現，考慮診斷重癥急性胰腺炎（SAP）。靜脈采血可見乳糜血，白細胞計數13.27 × 109/L、中性粒細胞計數12.47 × 109/L、降鈣素原0.202 ng/mL、C反應蛋白166 mg/L、IL-6 47.62 pg/mL；TG 63.66 mmol/L，TC 22.25 mmol/L，血淀粉酶259.0 U/L，血脂肪酶544.60 U/L；血氣分析示，pH 7.3、乳酸1.5 mmol/L、血鈣危急值1.34 mmol/L；腹部CT平掃示，胰周滲出較前增大，腹腔積液，左側腎前筋膜增厚；胸部CT可見，胸腔積液，左側為著，左側肺組織膨脹不良；改良Marshall評分3分，改良CT嚴重指數評分8分。考慮診斷急性重癥HTG-AP，同時合并急性呼吸窘迫綜合征、全身炎癥反應綜合征、急性胰周液體積聚等嚴重并發癥。在前述治療基礎上，予血漿置換3次、人工肝血液凈化3次?？紤]患者為青年女性，胃腸動力可耐受，盡早予鼻腸管置入短肽型腸內營養劑，同時調節腸道菌群。入院17 d，復查TG、TC、血鈣、C反應蛋白等基本恢復正常；腹部CT平掃示，胰周滲出明顯好轉；胸部CT可見，雙肺炎癥和胸腔積液基本消失?；颊卟∏槊黠@好轉，遂出院。出院后規律服用非諾貝特200 mg/d。發病5周后返院復查腹部CT，可見胰腺假性囊腫，無明顯自覺癥狀，未予特殊處理；后多次返院復查腹部CT，可見假性囊腫明顯吸收好轉。隨訪1年未復發。后因妊娠自行停用非諾貝特，于發病16個月TG升高至4.8 mmol/L。建議患者控制飲食，改善生活習慣，繼續動態監測TG，必要時應用ω-3脂肪酸調節血脂。

患者為青年女性，有甲氨蝶呤治療史，BMI 24.84 kg/m2，無酗酒史及糖尿病史，但TG達到63.66 mmol/L，病情嚴重且進展迅速?？紤]患者可能存在原發性HTG。經患者及其家屬同意，對患者及其一級親屬進行家系調查。該家系兩代3人，均為山東省原住居民，漢族，僅發現1例LPL基因突變致HTG-AP患者。經DNA測序發現，該患者LPL：NM_000237.2：c.89-1G＞C、LPL：NM_000237.2：c.900G＞A；p.（Gly300=） 存在雜合突變（見表1）；其父母上述兩個位點均未見異常。考慮該患者LPL基因突變為后天突變。

表1.TG-AP患者LPL基因突變檢測結果

2.論

AP是一種胰腺急性炎癥和組織學上腺泡細胞破壞為特征的疾病，是臨床常見的消化系統急癥之一，常常由局部發展累及全身器官及系統，進而發展成為SAP［4］。AP的常見病因有膽道疾病、過量飲酒、高酯血癥等。近年來，隨著居民生活水平不斷提高，高脂血癥的患病率越來越高，高脂血癥已成為我國繼膽結石后AP的第二大常見病因，特別是HTG［1］。有研究報道，當TG＞11.3 mmol/L時，HTG-AP的發生風險約為5%；當TG＞22.6 mmol/L時，HTG-AP的發生風險為10%～20%［5］。北京協和醫院的一項回顧性隊列研究分析了2001年—2016年475例中重度和重度AP患者，其中108例由HTG所致，研究期間HTG-AP占比從14.3%逐步上升至35.5%，而膽源性胰腺炎占比逐年下降［6］。LIN等［7］研究報道，福建省立醫院10年間診斷的AP患者中，HTG-AP的發病率增長了約2.6倍。目前，普遍認為HTG-AP的發病機制與以下因素有關：胰腺微循環障礙及鈣超載，蛋白激酶C活化導致胰腺細胞損傷，炎癥遞質釋放增多引起瀑布樣級聯反應，以及包括LPL、囊性纖維化跨膜傳導調節因子等基因突變在內的遺傳因素［4］。

LPL是由脂肪細胞、心肌細胞、骨骼肌細胞等實質細胞合成的一種酶，是TG代謝過程中的關鍵酶，具有水解TG和介導脂蛋白攝取雙重作用。人類LPL基因定位于染色體8p22，長約35 kb，由10個外顯子和9個內含子組成。LPL基因缺陷導致的Ⅰ型高脂蛋白血癥，又稱家族性高乳糜微粒血癥，為常染色體隱性遺傳病，其主要表現為血漿乳糜微粒增加、TG水平升高。迄今為止，在人類基因突變數據庫中，導致HTG-AP的LPL基因突變的位點超過100個［3］。HTG-AP好發于中青年男性，而本例患者不屬于高危人群，入院時存在嚴重的HTG，結合患者臨床表現和發病特點，考慮存在家族性或遺傳相關脂蛋白代謝異常，懷疑LPL基因突變所致HTG-AP，遂行基因組測序，結果發現LPL：（NM_000237.2）：c.89-1G＞C、c.900G＞A；p.（Gly300=）存在雜合突變。其中，LPL：（NM_000237.2）：c.89-1G＞C雜合突變的致病性已有文獻報道［8］，但目前鮮見LPL：（NM_000237.2）：c.900G＞A；p.（Gly300=）位點突變的致病性報道。

本例患者成年發病，其父母均未見LPL基因相關位點突變，但該患者曾有甲氨蝶呤治療史，考慮LPL基因突變可能與甲氨蝶呤誘導有關。甲氨蝶呤可通過競爭性抑制二氫葉酸還原酶而阻斷DNA合成，主要用于治療某些惡性腫瘤（如結直腸癌、胃癌、乳腺癌）和自身免疫性疾病（如類風濕關節炎、銀屑病關節炎）。但長期大量使用甲氨蝶呤可引起骨髓抑制、胃腸道反應以及肝腎功能損害等不良反應［9］。盡管已有研究報道，甲氨蝶呤具有胰腺毒性，可引起胰腺水腫、炎癥甚至急性壞死性胰腺炎［10］。但鮮有甲氨蝶呤與LPL基因突變有直接關聯的報道。

HTG既是HTG-AP的病因，又是導致HTG-AP病情難以控制甚至加重的誘因。因此，將血清TG快速降至5.65 mmol/L以下是有效治療HTG-AP的關鍵［4］。臨床常規使用貝特類調脂藥物、肝素或低分子量肝素、持續胰島素靜脈泵入以及血液凈化，其中血漿置換降低TG的效果更明顯，若條件允許可優先選擇血漿置換聯合血漿吸附［4］。胰島素具有抗炎、保護血管內皮、減少脂質浸潤等作用，低分子量肝素具有抗凝、抗炎、維持內皮細胞完整性等作用，二者在HTG-AP病因治療中具有協同增效作用，其降低TG的效果不劣于血漿置換，并且易于開展，已經被推廣應用［4，11］。因此，除常規對癥治療外，我們對該患者予血漿置換聯合胰島素、低分子量肝素治療，不僅能快速降低TG，還能減輕炎癥反應、縮短臨床癥狀持續時間，從而改善預后。同時，早期腸內營養有助于恢復胃腸蠕動，減少細菌易位、促進腹腔積液吸收，并能降低腹內壓。有研究發現，谷氨酰胺能夠增強腸道黏膜屏障，提高免疫系統功能［12-14］。我們在該患者入院第8天予鼻腸管置入短肽型腸內營養劑，同時予谷氨酰胺制劑、益生菌治療，患者腹痛癥狀無加重，后續復查發現營養狀況明顯改善。

綜上所述，本例HTG-AP患者為青年女性，因暴飲暴食急性起病且病情進展迅速，臨床表現為中上腹持續性絞痛，呈陣發性加重并向腰背部放射，同時合并急性呼吸窘迫綜合征、全身炎癥反應綜合征、急性胰周液體積聚等嚴重并發癥；LPL：NM_000237.2：c.89-1G＞C、LPL：NM_000237.2：c.900G＞A；p.（Gly300=）雜合突變導致HTG-AP發病，該基因突變可能與甲氨蝶呤誘導有關；在常規治療基礎上，予血漿置換、人工肝血液凈化治療，患者病情明顯好轉，隨訪1年未復發。