多巴胺在常見眼科疾病治療中的應用研究進展

丁婕，郭濱，李忠恩，畢宏生，，蔣文君

1 山東中醫藥大學（國際）眼科與視光醫學院，濟南 250014；2 山東中醫藥大學附屬眼科醫院眼底病外科；3 山東省中西醫結合眼科疾病防治重點實驗室 山東省眼科疾病防治研究院實驗中心

多巴胺是神經中樞重要的單胺類神經遞質，最早在帕金森等中樞神經系統神經退行性疾病中被發現。近年來研究表明，多巴胺在視網膜、鞏膜、虹膜、睫狀體等眼組織中廣泛表達，尤其在視網膜多巴胺無長突細胞及網間細胞中高表達。眼組織中分泌的多巴胺可與多巴胺受體結合，分別激活一系列級聯反應，對青光眼、視網膜病變、近視等多種常見眼科疾病均有治療或緩解作用［1-2］。根據多巴胺信號通路與腺苷酸環化酶的關系，可將多巴胺受體分為兩類，一類受體與多巴胺結合后具有增強腺苷酸環化酶（AC）活性、增加組織環磷酸腺苷（cAMP）表達的作用，我們將這一類受體稱為D1類受體（DLRD1），包含D1受體（DRD1）和D5受體（DRD5）；另一類受體與多巴胺結合后抑制AC活性，降低組織中的cAMP水平，我們將這一類受體稱為D2類受體（DLRD2），包含D2受體（DRD2）、D3受體（DRD3）和D4受體（DRD4）［3-4］。研究表明，多巴胺與DLRD1結合后，可抑制視網膜血管內皮生長因子（VEGF）分泌，從而減輕糖尿病視網膜病變的血管變性滲漏，或抑制屈光降低和眼軸伸長，延緩近視發展；多巴胺與DLRD2結合后，可抑制睫狀肌的房水分泌，降低青光眼的眼壓。本文就多巴胺在常見眼科疾病治療中的應用作一綜述，為眼科疾病的治療及預防提供新思路。

1 多巴胺在青光眼治療中的應用

青光眼是一種神經退行性疾病，常表現為眼壓升高，其特征是視網膜神經節細胞凋亡和視野改變，伴有視野逐漸喪失等癥狀，最終導致不可逆性失明。研究表明，老年原發性開角型青光眼患者淚液中多巴胺水平明顯低于正常人群［5］。多巴胺可與睫狀體中的DLRD2（DRD2和DRD3）結合抑制AC活性，降低cAMP水平，減少睫狀上皮房水形成，進而降低眼壓。臨床研究發現，滴注DRD2激動劑（SDZ GLC-756）后，青光眼患者眼壓明顯下降，在給藥1.5 h后效果最明顯，平均降幅為5.1 mmHg，除輕微結膜充血外未出現其他不良反應［6］。動物實驗顯示，與對照組相比，滴注DRD3激動劑（7-OH-DPAT）可劑量依賴性降低高眼壓小鼠的眼內壓，但在敲除高眼壓小鼠DRD3后滴注7-OH-DPAT對眼壓無明顯影響，這提示我們DRD3是多巴胺能系統降低眼壓的重要受體［6］。進一步研究發現，7-OH-DPAT通過上調睫狀肌節后交感神經中DRD3蛋白表達，減少房水生成，從而降低眼壓［6］。此外，多巴胺降低青光眼患者眼壓的機制與DRD3和褪黑素受體異聚體形成的復合物（DRD3-MT1R和DRD3-MT2R復合物）有關［7］。研究顯示，外源性添加多巴胺可以抑制乙醇誘導的視網膜神經節細胞凋亡［8］。這提示我們多巴胺可能還具有抑制青光眼患者視網膜神經節細胞凋亡、保護視神經的作用，但具體機制還需進一步實驗證實。

2 多巴胺在近視治療中的應用

1989年，有研究首次提出了近視發展程度與視網膜多巴胺水平呈負相關關系，隨后研究者先后在形覺剝奪性近視豚鼠、小鼠和雛雞等動物模型中進行了驗證，證實近視發生過程中伴隨視網膜多巴胺水平的下調，并具有劑量依賴性效應，多巴胺可通過與視網膜中的DLRD1（DRD1）和DLRD2（DRD2、DRD4）結合發揮抑制近視的作用［9-11］。一項關于豚鼠等近視動物模型的研究采用強光（2500-5000勒克斯）、腹腔注射或玻璃體腔注射多巴胺激動劑等藥物的方法，上調視網膜中的多巴胺水平，結果顯示可激動DRD1、增加AC活性及視網膜中的cAMP水平，并活化雙極細胞中c-fos因子表達，進而提高近視豚鼠的屈光度，降低眼軸長度和玻璃體腔長度，最終抑制近視的發展［11］。研究表明，多巴胺激動劑阿卜嗎啡對DRD1基因敲除近視小鼠無治療作用，而在DRD2基因敲除近視小鼠中該激動劑將近視消除了近30%，這提示多巴胺對小鼠等動物近視的抑制效應主要與DRD1有關，DRD2也可能具有一定的作用，但不是主要作用［9］。也有研究者在近視模型中發現，多巴胺和多巴胺激動劑（左旋多巴、ADTN、阿撲嗎啡等）具有抑制近視雛雞屈光度降低和眼軸延長的作用，但該作用可被DRD2拮抗劑螺環哌啶酮完全拮抗，而DRD1拮抗劑SCH-23390則無拮抗作用［12-14］。DRD2激動劑喹吡羅和DRD4激動劑PD168077都可抑制剝奪性樹鼩近視模型的屈光度降低和眼軸延長［15］。以上研究結果均提示，DRD1和DRD2在多巴胺治療近視的過程中發揮關鍵作用，但其抑制機制可能與物種有關，多巴胺信號通路調節近視的發展可能是通過更加復雜的調控機制來完成的。此外，通過玻璃體腔注射兒茶酚胺能毒素6-羥基多巴胺（6-OHDA），或敲除小鼠視網膜中多巴胺合成過程的關鍵限速酶視網膜酪氨酸羥化酶（TH）基因，均可降低視網膜多巴胺水平降低、視網膜電圖a波和b波增幅、縮短角膜曲率半徑、降低視網膜厚度，從而促進近視的發展［16-18］。以上研究提示，多巴胺可能是未來近視靶向治療的相關因子。

多巴胺抑制近視的作用還與多巴胺的包裝有關。有研究通過形覺剝奪近視小鼠模型發現，利用細菌人工染色法插入VMAT2基因座（Slc18a2）可增加視網膜囊狀單胺轉運體2（VMAT2）表達，升高多巴胺包裝成囊泡的比例，從而抑制近視發展；而插入新霉素抗性替代載體則會降低VMAT2表達及多巴胺包裝成囊泡的比例，降低視網膜多巴胺水平，最終促進近視的發展，但以上作用在第3周后均消失；這提示多巴胺的包裝可以影響近視的早期發展進程［19］。此外，有研究通過玻璃體腔注射阿托品，發現其可通過延緩形覺剝奪性近視中多巴胺及多巴胺代謝物3，4-二羥基苯乙酸（DOPAC）的產生，抑制近視發展，進一步提示多巴胺在近視防治過程中發揮重要作用［20-21］。

3 多巴胺在視網膜病變治療中的應用

3.1 多巴胺在糖尿病視網膜病變治療中的應用糖尿病視網膜病變是糖尿病最常見的慢性并發癥，也是一種神經退行性疾病，視覺障礙和視網膜微血管病變是糖尿病視網膜病變的主要病理機制和特征，可引起視網膜電圖電位延遲和視網膜滲漏等。研究發現，口服左旋多巴可以抑制糖尿病患者視網膜電圖電位的延遲，抑制糖尿病視網膜功能障礙的發生［22］。動物實驗顯示，口服、腹腔注射或玻璃體腔注射左旋多巴等方式均可提高注射鏈脲佐菌素構建的糖尿病大鼠的視網膜多巴胺水平，抑制振蕩電位時間延遲和視運動反應空間頻率降低［23-24］。同時也有研究發現，上述方法可抑制糖尿病視網膜病變小鼠視網膜VEGF水平，進而抑制谷氨酰胺轉移酶活性，減少視網膜血管內皮細胞應力纖維形成和VE-鈣黏蛋白破壞，降低血管通透性，抑制血管滲漏的發展；同時可抑制高血糖誘導視網膜中凋亡因子Bax和細胞色素c表達增高、降低TUNEL陽性細胞數量，從而抑制視網膜血管內皮細胞凋亡，這提示視網膜多巴胺能系統可能是糖尿病視網膜病變的治療靶點［25-26］。此外，多巴胺可通過激動DLRD1，增加AC活性，促進cAMP產生，進而增加環磷酸腺苷交換蛋白1（Epac1）和蛋白激酶A（PKA）表達，抑制異常血管形成，促進視網膜神經節細胞增殖，進而減少糖尿病視網膜病變對視網膜神經元和血管的損害，延緩糖尿病視網膜病變的發展進程［27］。以上研究提示，多巴胺在延緩糖尿病視網膜病變的視覺障礙和血管病變中發揮重要作用。

3.2 多巴胺在黃斑變性治療中的應用 年齡相關性黃斑變性是最常見的黃斑變性類型，根據是否有異常新生血管形成將其分為兩類，一類具有新生血管形成等特征，被稱為新生血管型年齡相關性黃斑變性；一類具有視網膜色素上皮下玻璃膜疣沉積等特征，被稱為萎縮型年齡相關性黃斑變性。一項關于新生血管型年齡相關性黃斑變性的研究發現，左旋多巴可延長患者抗VEGF治療的作用時間，減輕已接受抗VEGF治療患者的視網膜滲出，同時可以明顯改善患者的視力，提示多巴胺具有延緩新生血管型年齡相關性黃斑變性的作用［28］。盡管多巴胺與萎縮型年齡相關性黃斑變性的關系目前暫無研究報道，但有研究通過構建玻璃膜疣體外模型發現，多巴胺DRD4拮抗劑L-745870可通過抑制AKT/細胞外信號調節激酶（ERK）和NF-κB，減少模型細胞基底膜下的玻璃膜疣沉積，并抑制視網膜色素上皮細胞萎縮和去分化，提示多巴胺也可能參與了萎縮型年齡相關性黃斑變性的發生發展，但還需進一步研究證實［29］。

4 多巴胺在葡萄膜炎治療中的應用

目前對多巴胺治療葡萄膜炎的臨床研究比較少。一項關于實驗性自身免疫性葡萄膜炎Gnatrd17小鼠模型的研究發現，腹腔注射或直接滴注左旋多巴可通過抑制視網膜血管內皮細胞中的NF-κB和轉錄激活因子3（STAT3）活性，抑制眼內炎癥反應，延緩免疫性葡萄膜炎的發展，提示多巴胺具有抑制葡萄膜炎發展的作用［30］。

綜上所述，多巴胺及其受體在眼組織中廣泛表達，在延緩青光眼、近視等常見眼科疾病的發生發展中發揮重要作用。但目前對多巴胺及其受體治療常見眼科疾病的作用機制仍不明了，還需要進一步研究多巴胺的上下游通路機制，更加精準地靶向治療常見眼科疾病。同時，多巴胺治療常見眼科疾病的研究仍多停留在動物實驗階段，今后可開展隨機對照臨床試驗，觀察多巴胺單獨或與其他常規治療手段聯合應用的效果，尋求更好的治療方案。