丙硫菌唑原藥合成中間體技術及優化分析

馮煥森

（濰坊中農聯合化工有限公司，山東 濰坊 262737）

對丙硫菌唑中間體進行合成的方法較多，既有常規的一鍋法，還有近幾年才得到推廣的固體光氣氯代、Lewis 酸催法，不同方法的適用情況往往有所不同，只有視情況選擇合適的合成技術，才能保證中間體合成效果符合預期，該殺菌劑的功效也將得到最大程度發揮。

1 技術介紹

一鍋法。該方法只需將鹽酸、A 原料充分融合即可，具有操作簡單的優點，但也存在較為明顯的不足，例如，收率低且耗時長，反應過程中會生成焦油，處理難度大，與工業化生產所提出需求不符[1]。

水蒸氣蒸餾。該方法需要工作人員向回流鹽酸溶液內滴加A 原料，通過一邊滴加一邊蒸餾的方式，為收率提供保證。正常情況下，該方法的收率能夠達到約92%，需要注意的是，其收率較易被蒸餾速度、滴加速度所影響，因此，需要對蒸餾及滴加速度進行嚴格控制。

Lewis 酸催化。該方法不會生成黑色焦油，但平均收率僅能維持在59%左右。

固體光氣氯代。使用該法需要將A 原料置于氮氣環境中，確保其能夠和固體光氣充分接觸并發生反應，進而生成大量B 原料。該方法的優勢及不足均十分明顯，優勢在于能夠控制廢酸量，使產品收率達到理想水平，不足則在于固體光氣有劇毒，對其進行運輸和儲存的難度極大。

2 實驗試劑及設備

2.1 實驗試劑

99%磺酰氯和A 原料；99%無水AlCl3、FeCl3；98%四乙基氯化銨及四丁基溴化銨；98%無水ZnCl2；37%鹽酸[2]。

2.2 實驗設備

氣相色譜儀；紅外光譜儀；磁力攪拌器；核磁共振儀；循環真空泵[3]。

3 實驗方法

3.1 合成A 原料

3.1.1 常規技術

合成該原料的方法包括兩種，其一，在0～5 ℃的環境下，充分混合A 原料、二氯甲烷，通過旋蒸的方式得到產品。該技術存在收率低和污染環境等問題，已無法滿足當今社會的需求。其二，先后向反應容器中加入二氯乙烷、A 原料，對上述物質進行機械攪拌，待二者充分混合，再通入適量氯氣，通過氯取代與旋蒸相結合的方式，獲得所需產品。

3.1.2 優化后技術

向提前準備好的玻璃材質反應器內加入640 gA原料，通過冰機循環冷凝的方式降溫，待溫度降到5 ℃，再向反應器內加入708 g 磺酰氯，滴加過程應控制在150 min 左右。將反應器溫度維持在5～10 ℃，等待30 min 至反應完全結束，向反應器通入氮氣，通過磁力攪拌的方式，確保反應液殘留氯化氫、氯氣充分逸出。將反應器內物質倒入水中，吸取位于下層的有機相，對其進行水洗、干燥處理。最終獲得801 g 呈淺黃色的A 原料，其收率在99%左右，GC 分析結果表明，合成物質的質量分數可達到99.5%左右。

3.2 制備B 原料

3.2.1 常規技術

該原料既能夠用來制備γ-氨基丁酸，還可以用來制備抗腫瘤、治療白血病所需藥物。以往技術人員普遍采取以下方法合成該原料：其一，提前準備合成所需濃鹽酸、A 原料，將上述原料置于80 ℃的環境下等待15 h，待反應結束便可獲得所需產品。該技術存在產率低、耗時長等不足，同時合成期間會生成“三廢”，污染現場環境，現已逐漸被業界所淘汰。其二，先混合氫溴酸、A 原料，再將產物置于100 ℃的環境下，進行5 h 的回流反應，便可得到所需產品。該技術的反應機制和操作步驟相對簡單，但由于氫溴酸單價較高，因此，生產成本始終居高不下，同時其產率僅能維持在約70%。

3.2.2 優化后技術

先向四口燒瓶內加入10.6 g 的無水AlCl3、290 g純度為37%的鹽酸，加熱到回流后，加入提前制備的催化劑，滴加過程應持續6 h，等到滴加結束，再進行0.5 h 的保溫，保證物質充分反應。待反應完全結束，盡快將燒瓶降到室溫并分液，隨后，分別用水、NaHCO35%的溶液進行洗滌并干燥，最終得到150 g B 原料，對應收率可達95%。有關人員對該物質進行GC 分析，結果表明其質量分數可達到95%以上。

4 檢測條件

在本項目中，有關人員計劃利用GC 法分析產品。檢測所用色譜應滿足以下條件：空氣壓力維持在40 kPa，氫氣壓力維持在55 kPa，氮氣壓力維持在80 kPa，總壓力維持在200 kPa。色譜柱初始溫度是80 ℃，該溫度可維持5 min，最終溫度是230 ℃，該溫度可維持15 min，溫度提升速度是15 ℃/min。待測物質的進樣體積為2 μL。

5 結果討論

5.1 催化劑

5.1.1 Lewis 催化劑

5.1.1.1 選型

醇和氫鹵酸相遇后，將發生劇烈反應，生成大量鹵代烴。而濃鹽酸、叔醇充分融合所形成混合物，只需在室溫環境下快速振搖，便能夠生成叔鹵代烷。濃鹽酸和伯醇則要在催化劑的輔助下，才能發生相應的反應，從而獲得相對理想的收率。研究表明，雖然催化劑種類較多，但不同催化劑的活性存在明顯差別，由低到高依次是：ZnCl2＜TiCl4＜BF3＜SnCl4＜SbCl5＜FeCl3＜AlCl3。有關人員對常見催化劑所具有氯代效果進行了檢測，結果見表1：

表1 不同類型催化劑的效果

5.1.1.2 用量

分析催化劑用量與反應間的關系可知，將催化劑用量控制在約0.08 mol，可保證收率達到理想水平，在此基礎上持續增加催化劑用量，并不會給反應收率產生明顯影響。

5.1.2 相轉移催化劑

液液非均相反應收率及速率極易被兩相接觸面積所影響。實驗表明，未使用催化劑時，反應收率相對較低，加入催化劑，可促使水相氯離子快速轉移至有機相并發生反應，在提高反應速率的同時，優化反應收率。考慮到四乙基氯化銨相轉移效果明顯優于其他催化劑，如果條件允許，應優先選用四乙基氯化銨。

5.2 原料配比

為避免原料被浪費，有關人員決定對原料配比進行分析。考察方法如下：先向四口燒瓶內倒入10.6 g無水AlCl3、37%鹽酸，加熱直到回流，勻速滴入催化劑，6 h 后改為保溫狀態，再等待0.5 h。待反應結束，再降到室溫并分液，分別用水、5%NaHCO3溶液反復洗滌反應器皿，加入無水硫酸鎂，等到完全干燥，便可對收率進行計算，結果見表2：

表2 不同催化劑的使用效果

5.3 反應溫度

5.3.1 A 原料

研究表明，只有保證溶劑含有充足的氯氣，才能夠使原料充分接觸并發生反應，由此可見，溫度同樣會給中間體合成產生影響，如果溫度偏高，將造成氣體大量逸出，而溫度偏低則有一定概率出現反應不充分的情況。實驗證實，將反應溫度控制在45 ℃，產品收率能夠達到最高值，此時，再提高溫度將導致氯氣逸出，造成反應不充分。因此，在合成中間體時，應保證反應溫度始終在45 ℃左右。

5.3.2 B 原料

實踐經驗表明，溫度高低往往決定了反應最終取得的效果。在本項目中，有關人員計劃通過以下方法對溫度給該物質合成所產生影響進行分析：第一步，混合固體光氣、A 原料，保證二者比例為1∶2.5。第二步，滴加7 h 并保溫1 h，待反應結束，再加入催化劑并通入氮氣，其中，氮氣的通入速度控制在8 mL/min左右。第三步，觀察實驗現象，得出相應結論。通過分析可知，將反應溫度控制在75 ℃，可取得較為理想的收率。

5.4 氮氣速率

合成B 原料期間，往往會生成一定量CO2，只有盡快清除CO2，才能保證反應取得理想效果。要想達成該目標，關鍵是要嚴格控制氮氣速率，確保通入速率始終在8 mL/min 左右，該情況下，產品收率能夠達到最大值。

6 應用前景

6.1 有益效果

本文所提出技術具有以下優勢：其一，可保證原料充分反應，收率良好。其二，過程安全且成本較低。其三，不會生成氯代反應所生成污染物，確保原料價值得到最大化實現。其四，反應條件相對溫和，具有良好的選擇性，可滿足工業化生產需求。

6.2 社會效益

推廣該技術能夠使市場需求得到滿足，在豐富產品種類的同時，使產品競爭力得到提升。另外，改用該技術還能夠在一定程度上緩解就業矛盾，為社會日后穩定且持續的發展助力。

7 結論

本文對合成丙硫菌唑中間體的技術進行了優化，指出要想保證產品收率，同時避免給周圍環境帶來不可逆的影響，關鍵是要將A 原料作為主要原料，先利用磺酰氯對其進行氯化，再酌情加入Lewis 催化劑以及相轉移催化劑，并將濃鹽酸作為反應氯代劑，制備所需產品。分析可知，該技術具有操作簡單的優勢，且收率能夠達到約95%，符合工業化生產需求，今后可對該技術進行大范圍推廣。