國內高端氨基乙酸生產方法研究現狀及展望

尹超,王良廣,徐偉偉,唐計光,郜婷婷

(山東魯泰控股集團有限公司 石墨烯高分子復合材料研發中心,山東 濟寧 272000)

氨基乙酸,又名甘氨酸、膠糖、已氨酸,是相對分子質量最小、結構最簡單的氨基酸,根據氨基乙酸產品質量,可劃分為工業級、飼料級、醫藥級和食品級四種規格,在農藥、食品、醫藥、飼料等領域,氨基乙酸能作為醫藥中間體、食品氨基酸添加劑、禽畜飼料添加劑等廣泛應用[1-3]。

高端氨基乙酸是指食品級、醫藥級氨基乙酸,可以滿足人類對食品及醫藥的相關需求。 隨著我國人口老齡化以及三胎政策開放,作為健康保健品以及嬰幼兒奶粉等食品添加劑,食品級高端氨基乙酸需求量將進一步增加。同時,在最火熱的醫美賽道,醫藥級氨基乙酸作為緩沖劑、肌膚調理劑,被廣泛應用于各類抗衰老護膚產品及化妝品。

目前,國外主要采用施特雷克(Strecker)法制備氨基乙酸,而國內普遍采用氯乙酸氨解法,國內氨基乙酸產品純度雖較高,但氯含量較高、雜質種類較多而無法達到食品級和醫藥級產品指標要求,該工藝在國內主要生產工業級氨基乙酸。此外,國內以氯乙酸氨解法進行生產的少數廠家,不惜生產成本代價多次純化來獲得食品級、醫藥級氨基乙酸,缺乏市場競爭力,無法達到食品、醫藥等相關行業要求,致使國內醫藥和食品行業所需高端氨基乙酸仍需依賴進口。

1 氨基乙酸生產工藝及現狀

氨基乙酸在19世紀50年首次合成出來,1969年開始工業化生產。目前國外主要采用改進的施特雷克(Strecker)法、羥基乙腈法和直接海因法技術路線,生物合成法也是一種潛力巨大的氨基乙酸合成方法。

1.1 氯乙酸氨解法

氯乙酸氨解法是以氯乙酸與液氨或氨氣為原料,在催化劑六亞甲基四胺作用下,制得氨基乙酸,反應過程如式(1)所示。該工藝反應原料易得,合成工藝路線簡單,反應條件要求較低,同時對設備材質沒有特殊要求,但存在反應時間較長、催化劑不易回收、雜質種類多,副產物氯化銨等難分離等問題,從而導致生產出的氨基乙酸品質低,只能滿足工業級氨基乙酸標準要求[4-5]。

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1.2 施特雷克(Strecker)法

國外多數采用以氰化鈉為主原料的Strecker法,反應如式(2～5)所示。該方法的優點是產品易純化,生產成本不高,適合規模化生產;但原料NaCN毒性較大,且操作條件要求高,反應后的脫鹽操作較冗雜,合成工序繁瑣。

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改進的施特雷克(Strecker)法以氰化氫替代氰化物,反應以氰化氫、甲醛、二氧化碳為反應原料,在管式反應器中進行反應。該法具有合成工序少、收率高、成本低、綠色污染少等特點,由于合成原料氫氰酸有毒且揮發性好,長途運輸風險較大,因此在原料生產或儲存地附近生產較合適[4,6]。該工藝產品質量較高,已工業化生產,產品可滿足食品和醫藥行業生產的使用要求,已逐步成為國外企業生產氨基乙酸主流工藝,但氰化氫為劇毒化學品,受原料地緣限制,對生產儲存要求較高。

1.3 羥基乙腈法

羥基乙腈法是以甲醛與氫氰酸為原料,先通過反應生成羥基乙腈,通過過量氨水氨化后轉化成氨基乙腈,最終通過無機堿、酸中和后,得到產品氨基乙酸[7]。該工藝產品質量較高,但反應路線長、反應周期長、原料易分解、脫鹽操作復雜、產品不易純化、生產成本較高[4,8],且未見工業化生產報道。

1.4 直接海因法

直接海因法是按照Bucherer-Berg′s進行反應,通過醛類、酮類等碳基化合物與氰化物、碳酸銨反應,或乙醇腈與碳酸銨直接反應生成乙內酰脲,即海因類化合物,后經水解產生氨基乙酸[9],由于海因水解程度較低,導致副產物多,氨基乙酸精制難度較大,該工藝技術不夠成熟,多以理論研究報道,現處于中試階段,未實現規模化生產[10]。

1.5 生物合成法

生物合成法是利用微生物來合成氨基乙酸,在活性酶的作用下,將腈類化合物轉化成氨基乙酸,該方法對環境、溫度、酸堿度有一定要求,合成出的氨基乙酸收率、純度均較高,但該技術尚處于攻堅階段。

2 國內氯乙酸法高端氨基乙酸研究現狀

2.1 國內氯乙酸法高端氨基乙酸工藝研究進展

由于施特雷克(Strecker)法受原料氫氰酸無法長距離運輸制約,以及羥基乙腈法、直接海因法、生物合成法等工藝技術不夠成熟,未能實現工業化,目前我國普遍采用氯乙酸氨解法工藝技術生產氨基乙酸。自20世紀七八十年代,氨基乙酸實現規模化生產,為降低生產成本、提高氨基乙酸產品質量,國內氨基乙酸制備廠家和及技術研發部門完成了不少科學研究工作,將氨基乙酸收率由起初70%提升至95%左右,純化后氨基乙酸的純度從95%提升至99%,但重要指標氯含量依然在0.01%以上,無法達到食品級、醫藥級氨基乙酸指標要求。

張鎖江等[11]以離子液體為催化劑,氯乙酸和氨為原料,均相體系條件下,氨解后生成含有氨基乙酸的混晶,經純化后獲得氨基乙酸純品,該工藝易操作、催化劑重復利用率高、純化效果好,制備出的氨基乙酸收率達90%以上,氨基乙酸含量在95%以上。

沈美忠[12]提供了一種降溫結晶的氯乙酸氨解法新工藝,母液經電滲析處理,分離得到氨基乙酸,含催化劑烏洛托品濾液可多次重復使用,溶液中含有的氯化銨可經蒸發后獲得,所得產品氨基乙酸含量最高達99.1%,氯含量最低達0.06%。

張敏卿等[13]提供了一種將原工藝的一步法拆分成“氨溶解”、“成鹽反應”、“氨化反應”三個部分,氨水可根據所需量與料液均勻混合,避免了因氨吸收局部過熱或局部料液pH值過高造成副產物多、提高氨基乙酸收率,降低烏洛托品消耗等的問題,所得產品氨基乙酸收率在95%左右。

劉長飛等[14]提供了一種同離子效應,在醇水混合溶劑中制備氨基乙酸工藝方法,在催化劑作用下,在醇水二元溶劑,氯乙酸銨與氨氣反應生成含有氨基乙酸粗晶,通過離心的方法獲得氨基乙酸;分離后所得溶液中加入氯乙酸銨,降溫分離得到氯化銨,混合溶劑可循環利用,所得產品氨基乙酸收率95.1%,氨基乙酸含量98.7%,氯含量0.39%。

任麗君等[15]提供了一種純化氨基乙酸混晶的工藝方法,在氨基乙酸混晶中,加入高沸點溶劑及水,使得氨基乙酸析出,氯化銨則溶解在溶劑中,將濾液中的水蒸發得到氯化銨產品,該方法可使傳統低沸點溶劑難分離復雜度降低,分離效果好,所得產品氨基乙酸收率可達95%以上,氨基乙酸含量可達99%以上。

2.2 國內氯乙酸法高端氨基乙酸存在問題

產品雜質種類較多。依據醫藥級氨基乙酸產品標準,對雜質種類及含量有較高要求,而國內采用的傳統氯乙酸氨解法,由于其副反應較多,加之工藝參數控制不當,氨基乙酸的原料藥中可能會產生甘氨酸酐、亞氨基二乙酸、2-氯乙酸、雙甘氨肽、三甘氨肽等雜質[16],此外,國產氨基乙酸中可能還會含有如氨基三乙酸、羥基乙酸、甲撐氨基乙酸等雜質,這些雜質的存在,導致大多數國產氨基乙酸產品很難滿足食品及醫藥行業應用要求,但鮮有文獻研究提及以上雜質控制問題。

產品氯含量高。我國生產氨基乙酸主要工藝依然為氯乙酸氨解法,雖然純度有所提高,能達到99%左右,但較多數產品重要指標氯含量仍高于0.01%,無法達到食品及醫藥級氨基乙酸指標要求,或不惜生產成本代價,多次純化來獲得食品級、醫藥級氨基乙酸,由于生產成本高,市場競爭差和產品質量較低,無法達到食品、醫藥相關行業的要求。

產品晶型不單一、產品性質不穩定。氨基乙酸結構單一,僅由兩個碳原子構成非對稱結構,但氨基乙酸晶體有α、β、γ等多種不同的晶型[17],室溫下,氨基乙酸三種晶型穩定性排序為γ>α>β[18],國內生產的氨基乙酸產品常是α和γ型混晶,產品性質不穩定、易結塊,影響氨基乙酸產品的銷售和使用[19]。國內關于氨基乙酸單晶調控相關文獻專利甚少,多集中于高校學術研究,實際生產應用鮮為人知,晶型多樣化常見于藥物中,而多晶型現象對固體藥物的質量和療效有較大影響[20]。

3 建議與展望

國內對氨基乙酸研究及生產應用多側重于通過改進反應溫度、pH值、溶劑種類等工藝條件,從而改善氨基乙酸純度及收率,而這些對于制備品質更高的食品級、醫藥級氨基乙酸是遠遠不夠的。通過前期對氨基乙酸領域相關資料的查詢以及工作經驗,未來為實現我國食品級、醫藥級高端氨基乙酸規模化生產,提出以下幾點建議與展望:

1)研究氨基乙酸合成工藝雜質產生機理并構建反應體系。不同工藝下制備的氨基乙酸產品,雜質種類及含量有所不同,研究各類雜質產生機理,并在實際生產中加以應用,為制備食品級醫藥級氨基乙酸提供可靠純化原料,提升國產氨基乙酸品質。例甲撐氨基乙酸,是由甲醛與氨基乙酸反應所得,而甲醛可由催化劑烏洛托品在酸性、高溫條件下很容易分解產生,因此要控制反應體系pH值不能低于7,反應時不宜出現局部溫度過高現象。

2)研究溶劑及抗溶劑協同作用關系并構建純化體系。氯乙酸氨解法工藝制備食品級、醫藥級氨基乙酸,其純化體系由抗溶劑與溶劑水組成,純化原料氨基乙酸混晶中,氨基乙酸與氯化銨等雜質在溶劑水中溶解度不同,且氨基乙酸溶解度更低,在抗溶劑如乙醇的作用下,氨基乙酸會更多析出,而氯化銨等雜質則會更多溶于體系中。研究溶劑與抗溶劑協同作用關系,根據混晶中氨基乙酸與氯化銨含量,構建純化數學模型,匹配溶劑水與抗溶劑比例及用量,實現一次或兩次純化即可將氯化銨等雜質與氨基乙酸分離,降低氯含量,從而滿足食品及醫藥級氨基乙酸對氯含量標準要求。

3)研究并應用氨基乙酸晶體單晶型調控技術。高端氨基乙酸,尤其是醫藥級氨基乙酸除對雜質種類及含量有特殊要求外,對氨基乙酸晶型單一性、晶體粒徑有較高要求(0.180～0.425 mm(40～80目)之間粒子的質量分數占70%以上)。因此,需要研發技術人員更多關注氨基乙酸結晶過程特點,掌握氨基乙酸多晶現象形成機理,從而采取相應措施實現氨基乙酸單晶型調控,如選擇合適的添加劑或外部場,通過電荷作用影響氨基乙酸晶體的成核或生長過程,進而控制產生不同的氨基乙酸晶型,最終獲得目標晶型產物。

在我國人口老齡化以及三胎政策開放的背景下,作為健康保健品以及嬰幼兒奶粉等食品添加劑及重要醫藥中間體,食品級、醫藥級高端氨基乙酸需求潛力巨大,實現國產替代具有重要意義。后期研究人員在提高氯乙酸胺解法制備氨基乙酸的收率及純度的同時,需將更多精力放在研究氨基乙酸合成工藝雜質產生機理、構建溶劑與抗溶劑純化氨基乙酸協同作用數學模型、氨基乙酸晶體單晶型調控技術等基礎研究及應用方面,打破國外對醫藥級等高端氨基乙酸生產技術壟斷,解決國內高端氨基乙酸規模產業化生產這一“卡脖子”技術,早日實現食品級、醫藥級高端氨基乙酸國產替代。