P物質及其受體NK-1在化療后惡心嘔吐中的研究進展

李小榮，周 梅

（1.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550001 ；2.貴州中醫藥大學第二附屬醫院，貴州 貴陽 550001）

P 物質和神經激肽-1（NK-1）受體近些年研究比較廣泛。已有研究表明P 物質同時存在于神經系統和免疫系統中，具有調節免疫、疼痛、炎癥等多種生物活性[1]。NK-1 受體是P 物質的神經性受體，兩者之間具有強親和力。目前，已有研究將P 物質與NK-1 受體結合用于治療化療后惡心嘔吐（Chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）。文獻報道，CINV 的出現與胃腸道疾病或功能障礙有關[2]，同時P 物質在惡心嘔吐的發生中具有重要作用，因為它不僅參與腸道動力異常的病理過程，還是參與CINV 的主要神經遞質，可通過與NK-1 受體結合調節生物學功能。治療CINV 時，使用NK-1受體拮抗劑可直接抑制嘔吐中樞，進而發揮止吐作用。本文就P 物質及其受體NK-1 在CINV 中的研究進展進行論述，以期為CINV 的治療提供參考。

1 P 物質及其NK-1 受體的來源和結構特點

P 物質是20 世紀早期由研究人員從馬的腦和小腸組織中發現并提取出的一種粉末狀生物活性物質，由于當時研究發現它對腸道平滑肌的效應與乙酞膽堿相似，并且抗膽堿藥阿托品對其生理功能幾乎沒有影響，加上當時的技術并不能清楚地解釋它的結構和化學性質，因此就被隨機命名為“P 物質”[3]。經過后期的實驗研究發現，該物質存在于哺乳動物和非哺乳動物中，是一種由11 個氨基酸組成的神經遞質，屬于速激肽家族，具有多種生物活性[4]。而速激肽又參與了神經傳遞和炎癥過程，廣泛存在于哺乳動物的神經系統、脊髓和外周組織中。速激肽家族的三個經典成員是P 物質、神經激肽A（NKA）及神經激肽B（NKB）。P 物質通過選擇性作用于NK-1 受體而發揮藥理活性。NK-1 受體由于具有與P 物質高度結合的能力，因此被稱為P 物質受體。另外，研究發現人體內P 物質的合成受到前速激肽原的影響，原因是前速激肽原（pre-protoehykinin，PPT）A 是P 物質合成的必要前體[5]。采用重組DNA 技術研究PPTA 時發現，P 物質來源于PPTA，PPTA 基因轉錄為PPTA mRNA再經翻譯與加工而形成P 物質[6]。

2 P 物質及其NK-1 受體參與CINV 的發生

國外的研究發現，既往存在暈動病的患者更有可能出現明顯的CINV，由此認為CINV 與自主神經試驗異常相關[7]，同時各種病因的自主神經功能異常患者也會伴有惡心嘔吐。大多數止吐藥物，特別是5-羥色胺3 型（5-HT3）受體拮抗劑和NK-1 受體拮抗劑，是通過自主神經途徑發揮作用的，因此研究者認為CINV 是由位于髓質中心的血清素和P 物質釋放觸發的。研究發現，CINV 的發生與中樞機制和胃腸道機制密切相關，中樞機制中的嘔吐中樞和化學感受區是兩個重要的區域。P 物質和P 物質免疫反應樣物質被發現存在于嘔吐中樞中，并在嘔吐中樞發現大量的NK-1 受體。NK-1 受體存在于胃的運動神經元上，負責胃的生理和病理行為。嘔吐中樞可以接受身體其他部位傳入的刺激，其傳出纖維主要通過迷走神經和顱神經來協調參與惡心嘔吐過程的各種反應。化學感受區（CTZ）受到不同程度的化學刺激后經血液循環直接引起嘔吐，延髓的CTZ 被注射阿樸嗎啡可再興奮嘔吐中樞引起嘔吐，經后來不斷的認識發現CTZ 中存在一些與嘔吐反射有關的受體[8]。在動物研究中發現，NK-1 受體拮抗劑是一種有效的止吐劑，可對抗由腹部傳入、CTZ 和前庭區引起的各種致吐刺激。除了腸神經系統外，自主神經系統和外周神經系統在惡心嘔吐的病因中所扮演的角色依然不太明確[9]。惡心和嘔吐經常同時發生，因此研究者認為解決其中一個等同于解決了另外一個，其中嘔吐由于發生比較明確，故被作為研究的重點。胃腸道黏膜發生損傷時，會受到P 物質、多巴胺（DA）等物質的刺激[10]。P 物質免疫反應樣物質存在于人腹迷走神經的傳入軸突中。靜脈注射P 物質可造成嘔吐，而NK-1 受體拮抗劑可阻斷細胞毒性化療藥物所導致的嘔吐。這些研究顯示P 物質很可能是致吐內源性配體[11]，參與嘔吐的發生。

3 P 物質及其NK-1 受體在CINV 中的作用

在21 世紀初，NK- 受體拮抗劑被引入臨床實踐，并被證明在CINV 的治療中非常有用[12]。在不同的嘔吐類型中，神經遞質的作用和重要性也不一樣，例如P 物質可通過與NK-1 受體結合主導嘔吐信號的傳導。NK-1 受體拮抗劑可阻滯P 物質與NK-1 受體結合的過程（這一過程在血腦屏障中進行），特異性阻滯NK-1 受體，進而阻斷化療藥物所導致的嘔吐，且在預防遲發性嘔吐方面作用更為明顯[13]。Darmani等[13]研究指出，NK-1 受體拮抗劑是一種新型的止吐劑，在治療化療藥物引起的急性嘔吐和延遲性嘔吐中應用廣泛。P 物質在最新的研究中已被作為一個新的止吐藥物靶點。在動物實驗中，NK-1 受體拮抗劑也是一種有效的止吐劑，可以抑制來自腹部傳入、CTZ和前庭區域的各種致吐刺激[14]。NK-1 受體拮抗劑對NK-1 受體有很強的親和力，但需要進入中樞神經系統才能發揮其治療作用。研究證實，NK-1 受體拮抗劑對順鉑、環磷酰胺等多種化療藥物所導致的嘔吐均有效，同時也對阿片受體激動劑洛哌丁胺所導致的嘔吐有治療作用。化療藥物導致嘔吐的機制不同，通常情況下，化療8 h 后才由P 物質與NK-1 受體結合而引起嘔吐[15]。也有研究發現，與基線相比，化療后第3 天時P 物質水平并沒有增加。這一發現與CINV的發展無關。這些結果提示，潛在的P 物質水平對CINV 的影響比化療后的增量變化更重要，但他們也推測化療后P 物質水平沒有增加的一個可能的解釋是使用了有較高催吐風險的化療藥物。

4 P 物質及其NK-1 受體在CINV 中的臨床應用

P 物質與NK-1 受體拮抗劑在CINV 的治療中被廣泛應用。NK-1 受體拮抗劑可阻斷P 物質與大腦神經細胞中的相應受體結合，進而可用于治療CINV。NK-1 受體拮抗劑可用于治療由細胞毒性化療藥物所導致的急性和遲發性惡心嘔吐。目前，臨床上常用的NK-1 受體拮抗劑包括羅拉匹坦、阿瑞匹坦、福沙匹坦、卡索匹坦、馬羅匹坦等，不同藥物的使用方法也各不相同。其中阿瑞匹坦是一種口服類NK-1 受體拮抗劑，在美國用于CINV 和術后惡心嘔吐的治療，也可用于治療胃輕癱相關性惡心嘔吐。研究指出，NK-1 受體拮抗劑和5-HT 受體拮抗劑與地塞米松聯用用于治療急性嘔吐和延遲性嘔吐時，并沒有出現耐藥性。臨床研究發現，預防對CINV 來說至關重要，以下兩種預防方案的使用較為有效：（1）在化療當天，三藥聯合使用預防高度致吐性化療藥物所引起的急性嘔吐；（2）兩藥聯合預防化療藥物所致延遲性嘔吐時，需連續用藥3 d。聯合用藥時，阿瑞匹坦可以增強昂丹司瓊和皮質類固醇激素地塞米松的治療效果。阿瑞匹坦治療化療所致惡心嘔吐的優勢是能成功地拮抗NK-1 受體，同時阿瑞匹坦對其他幾種受體幾乎無結合能力。但阿瑞匹坦的副作用相對較多，如疲勞、腹瀉、虛弱、消化不良、腹痛、白細胞減少、脫水、肝功能改變、咳嗽和呃逆。若患者出現對5-HT3 和（或）NK-1 受體拮抗劑耐藥的情況，則建議使用甲氧氯普胺、氯丙酰胺、大麻素治療。福沙匹坦是阿瑞匹坦的前體藥物，經靜脈給藥可防治由中等和嚴重催吐抗癌藥在化療初始或反復用藥時引起的急性和遲發性惡心嘔吐。臨床研究顯示，注射福沙匹坦115 mg 與口服阿瑞匹坦膠囊125 mg 呈生物等效性，注射福沙匹坦主要用于改善口服阿瑞匹坦耐受性不良的病例。研究發現，通過口服或靜脈注射卡索匹坦可以改善由于化療所導致的重度惡心嘔吐，且安全性較好，目前該藥尚在臨床試驗階段。馬羅匹坦是另一類NK-1 受體拮抗劑，與其他NK-1 受體拮抗劑相比，其優勢在于能同時有效防止中樞和外周途徑的嘔吐。羅拉匹坦是P 物質和NK-1 受體的選擇性、競爭性拮抗劑，可透過血腦屏障阻止P 物質與NK-1 受體結合，進而抑制嘔吐的發生，尤其在預防化療所導致的延遲性嘔吐方面效果更好，并且具有良好的安全性。未來在治療CINV 時，羅拉匹坦應該會被列入有效名單之中。對于使用中度致吐性化療藥物治療的患者，可以在治療過程中預防性使用NK-1 受體拮抗劑，以防患者發生惡心嘔吐。臨床研究顯示，多數患者對NK-1 受體拮抗劑均有較好的耐受性，在使用的過程中未出現明顯的副作用。可見，NK-1 受體拮抗劑是預防和治療CINV 最好的選擇。

5 小結與展望

綜上所述，P 物質及其NK-1 受體在CINV 治療中的作用越來越重要，這也說明P 物質及其NK-1 受體在將來很有可能作為一個完整的系統來緩解或治療CINV。P 物質及其NK-1 受體在CINV 治療中的信號通路已逐漸被研究證實，對于不太清楚的潛在機制，需要更多的試驗研究來闡明其在CINV 中的作用。對P 物質及其NK-1 受體的深入理解，也能更深入地了解CINV 發生的病理機制，從而解決這一問題。隨著對P 物質及其NK-1 受體研究的逐步深入，其在CINV 治療中發揮的作用將會越來越強，為進一步治療CINV 提供新的策略，為腫瘤患者化療后惡心嘔吐癥狀的緩解帶來更多的希望。