非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑治療糖尿病腎病的研究進展

曾倩倩

（大連醫科大學，遼寧 大連 116044）

糖尿病是全球范圍內引起慢性腎臟疾?。–KD）和終末期腎臟疾病的主要原因。盡管如此，只有一小部分糖尿病腎病（DKD）患者需要透析，因為在達到該階段之前患者死于心血管疾病的可能性很高[1]。此外，盡管血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）可抑制DKD 的進展，但它們并不能一致降低此類人群心血管事件的發生率。鹽皮質激素受體（MR）是一種配體激活的轉錄因子，近年來發現其比最初認為的表達更為廣泛。過去二十年中積累的證據表明，MR 激活在各種細胞類型中具有特定的作用，可能導致不良的腎臟和心血管結果[2]。鹽皮質激素受體拮抗劑（MRAs）是DKD 的一種有前途的治療選擇，因為已報道MR 激活在炎性細胞、足細胞、成纖維細胞、系膜細胞和血管細胞中的作用[3]。在臨床研究中，MRAs 能持續減少蛋白尿、控制CKD的進展以及纖維化和炎癥途徑的激活。本文就非甾體類MRAs 治療DKD 的研究進展進行綜述，以期為DKD 的治療提供參考。

1 腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統（RAAS）在DKD 中的應用

血管緊張素原在腎素的介導下可形成血管緊張素Ⅰ（Ang Ⅰ），再于血管緊張素轉換酶（ACE）的作用下形成血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ），誘導血管收縮。Ang Ⅱ與血管緊張素受體1（AT1R）綁定在腎上腺中，刺激醛固酮的釋放，促進鈉的吸收與水的排出。在糖尿病條件下，高血糖可能會增加腎臟中血管緊張素原和Ang Ⅱ的產生。增多的Ang Ⅱ已被證明會誘導氧化應激、炎癥和生長因子，例如轉化生長因子-β（TGF-β）和血管內皮生長因子（VEGF），從而導致DKD 的發展[4]。盡管醛固酮是Ang Ⅱ的下游效應物，但如果長期服用腎素- 血管緊張素系統（RAS）阻斷劑就會發生的“醛固酮突破”現象，醛固酮突破的原因包括調節由RAS 誘導的高鉀血癥和由非ACE 誘導的Ang Ⅱ生成，引起醛固酮水平升高[5]。無論機制是什么，最終結果都是醛固酮過量，通過促炎和促纖維化信號通路誘導進一步的腎損傷。

2 DKD 中MR 的調節

MR 在人體內分布廣泛，不僅局限于腎臟，還存在于心臟、血管和大腦中。醛固酮分泌的主要作用是刺激血液中K+水平的增加和RAAS 的激活，以響應血容量的減少或Na+攝入量的減少，通過形成醛固酮-MR 復合物來促進Na+的重吸收和K+的排泄。這種復合物與糖皮質激素反應元件結合，通過不同的調節途徑激活頂端上皮鈉通道（ENaC）和基底外側的Na+-K+ATP 酶[6]。有一項利用腎單位特異性MR 刪除小鼠的研究證明了這一點。在這些刪除了MR 的小鼠中，皮質集合管中的ENaC 活性被消除，但在遠端小管中的ENaC 并沒有被消除，這表明MR 決定了皮質集合管中ENaC 的活性，但對遠端小管的影響程度較小[7]。MR 存在于遠端腎單位的小管上皮細胞中。最近幾年，有研究報道了MR 也在醛固酮敏感的遠端腎單位外的腎細胞中表達，例如血管細胞、足細胞、成纖維細胞和炎性細胞[3]。這些細胞并不總是與MR 共表達皮質類固醇11β- 脫氫酶同工酶2（11β-HSD 2），但允許皮質醇額外激活MR。皮質醇與MR 的結合被認為有助于MR 在11β-HSD2 不表達或未活躍細胞中的過度活化和有害作用[2]。這些細胞中MR 的過度激活可導致有害的纖維化或慢性炎癥，從而導致驅動DKD 的病理機制出現。醛固酮的作用與MR 的表達水平和轉錄活性相關，在2 型糖尿病和高血糖條件下，MR 的表達水平和MR 轉錄活性均增加。在糖尿病中，MR 級聯通常在上皮組織（如腎小管）和非上皮組織（如心臟、血管壁）中增強。在正常上皮組織中，醛固酮的MR 選擇性受11β-HSD 2 調節，選擇性地將醛固酮與MR 結合，并維持適當的水和電解質平衡。然而，在糖尿病患者中，腎小管的11β-HSD 2 活性在腎病發病前就已降低[8]。

3 非甾體類MRAs 和甾體類MRAs 的差異

3.1 對MR 的選擇性

螺內酯是第一代MRAs，然而，它會引起高鉀血癥、腎功能不全和男性乳房發育癥等副作用。這些效應是由于螺內酯基于類固醇骨架而引起的強鉀滯留效應和低MR 選擇性。第二代MRAs 依普利酮由于具有高MR 選擇性，因此它幾乎不會導致這些內分泌副作用。據報道，在二氫吡啶類鈣通道阻滯劑中，尼莫地平和非洛地平是強MRAs[9]。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑在配體結合區與醛固酮競爭，抑制醛固酮誘導的輔因子募集，并抑制醛固酮-MR 誘導的轉錄活性?；诙溥拎ゎ愨}通道阻滯劑骨架的非甾體類MRAs 具有高MR 選擇性和拮抗活性，開發了新的MRAs，如非奈利酮（Finerenone）、艾沙利酮（Esaxerenone）、阿帕利酮（Apararenone）和KBP-5074[10]。非甾體類MRAs 比甾體類MRAs 能更有效地抑制MR，這些非甾體類MRAs 對MR 的抑制作用也比其他類固醇受體更具選擇性。此外，相對于螺內酯和非甾體類MRAs，甾體類MRAs 依普利酮顯示出較低的MR 抑制效力，這表明可能需要更高劑量的依普利酮才能達到足夠的臨床反應。

3.2 非甾體類MRAs 和甾體類MRAs 在器官中的分布

口服給藥時，非甾體類MRAs 非奈利酮分布在心臟、肺、肝和腎等器官中，其特征為在心臟和腎臟之間等效分布。這是非甾體類MRAs 的最典型特征，可以降低高鉀血癥的發生率。而甾體類MRAs 依普利酮在腎臟中的濃度至少比心臟高三倍，螺內酯在腎臟中的濃度更高，在心臟中的濃度甚至低于檢測最低限值[11]。在臨床研究中，有人提出，非奈利酮在心臟相對于腎臟的平衡分布可能會降低電解質紊亂的風險。

3.3 非甾體類MRAs 和甾體類MRAs 降壓作用的比較

非甾體類MRAs 和甾體類MRAs 在不同的患者群體中顯示出不同的降壓作用。例如，在患有射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）和輕中度CKD 的患者中，平均使用37 mg/d 的螺內酯治療顯示出更大的降壓效果。在患有頑固性高血壓和慢性腎病的患者中，螺內酯治療12 周后收縮壓變化為-14.3 mmHg[12]。而非奈利酮在HFrEF 和輕度CKD、DKD 患者中的降壓作用并不顯著[13]。螺內酯的抗高血壓效果可能是因為其代謝物具有持續的血流動力學效應。在AMBER 試驗中，停用螺內酯的患者在停藥后2 周繼續顯示出與基線相比持續的收縮壓降低（平均變化為-7.1 mmHg）。在一項涉及原發性高血壓患者的試驗中，使用2.5 mg/d和5 mg/d 的艾沙利酮治療在12 周時分別引起的收縮壓變化為-13.7 mmHg 和-16.9 mmHg[14]。

3.4 非甾體類MRAs 和甾體類MRAs 的劑量比較

MRAs 耐受性研究顯示，在患有HFrEF 和輕中度CKD 的患者中，使用2.5 ～20 mg/d 的非奈利酮在降低心臟功能障礙的診斷生物標志物N- 末端B 型利鈉肽前體（NT-proBNP）水平方面與平均使用39 mg/d的依普利酮效果相同。與甾體類MRAs 相比，應用10 mg/d 的非奈利酮在降低NT-proBNP 方面效果更好[15]，并且幾乎沒有明顯的副作用，如高鉀血癥和腎功能不全。

4 非甾體類MRAs 的作用

4.1 阻斷MR 并降低高鉀血癥的發生率

在晚期（3 ～4 期）CKD 患者中，與未使用螺內酯的患者相比，使用螺內酯的患者發展為終末期腎病的風險降低了34%，但高鉀血癥的發生風險增加了3倍。高鉀水平會增加心力衰竭和慢性腎病患者的全因死亡風險。非甾體類MRAs 旨在保護腎臟和心臟，與甾體類MRAs 相比，副作用更易于控制，能更特異性地阻斷MR 并降低高鉀血癥的發生率[16]。

4.2 降低血壓

大型FIDELIO-DKD 臨床試驗表明，與安慰劑相比，非奈利酮能減緩2 型糖尿病患者CKD 的進展并降低心血管不良后果的發生風險。在RAS 抑制劑最大耐受劑量的背景下，與安慰劑相比，非奈利酮顯著降低了DKD 相關的發病率和死亡率，但未顯示出對2 ～4 期CKD 和2 型糖尿病患者的顯著降血壓作用[17]。相比之下，艾沙利酮可有效降低原發性高血壓患者的血壓[14]，KBP-5074 可降低3B 期或4 期CKD 合并未控制高血壓患者的血壓[10]。

4.3 改善心臟與血管的功能

非甾體類MRAs 的組織分布在腎臟和心臟之間是平衡的，而甾體類MRAs 在腎臟中積累更為顯著，這可能與它們的物理化學特性和組織滲透性不同有關。非甾體類和甾體類MRAs 在與MR 結合后對輔因子的募集作用有所不同，這可能會影響相關基因的表達，并導致更強的炎癥和纖維化抑制作用[18]。在異丙腎上腺素誘導的小鼠心臟纖維化中，非奈利酮導致心臟促纖維化分子的表達減少，而依普利酮治療沒有效果。在高血壓2 型糖尿病小鼠中，艾沙利酮比螺內酯能更大程度地減少蛋白尿，減輕腎小球損傷、腎小管間質纖維化、炎癥和氧化應激。非奈利酮還能通過降低蛋白尿和中性粒細胞相關載脂蛋白（NGAL）水平來改善代謝綜合征相關性腎病及相關的舒張性心臟功能障礙，增加左心室組織的灌注。

5 討論

糖尿病是世界范圍內引起CKD 的主要原因。盡管ACEI 和ARB 是目前臨床上治療DKD 的基本藥物，但同樣清楚的是，單獨使用ACEI 或ARB 治療DKD是不夠的，因為不能有效控制高鉀血癥和腎功能不全的出現。對抗高鉀血癥最重要的措施是定期監測血清鉀水平和腎功能，并聯合使用一種新的口服鉀吸附劑，該吸附劑具有高鉀選擇性且副作用少。除了非甾體類MRAs 引起了人們對DKD 治療的關注外，鈉葡萄糖協同轉運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑也是近幾年發現的治療DKD 的有效藥物。目前，已經發現這兩種藥物在RAS 阻斷治療的背景下是有效的，這也突出了聯合治療的潛在益處。非甾體類MRAs 和SGLT-2的出現對于腎臟疾病的治療是極大的突破。因為除了ACEI 和ARB 之外，迄今為止還沒有其他有效的疾病緩解劑用于治療CKD。希望在不久的將來，能夠根據患者的疾病特征而制定個性化的治療方案。例如，對于那些有糖尿病酮癥酸中毒的患者，可以提供含或不含非甾體類MRAs 的ACEI/ARB ；對于易患高鉀血癥的患者，SGLT-2 抑制劑可作為獨立藥物或與ACEI/ARB、非甾體類MRAs 聯合使用。雖然進一步的研究正在進行，但鑒于這三類藥物之間的協同作用證據，可以預見的是，無論潛在的病因如何，兩種或兩種以上的藥物組合可能很快成為CKD、DKD 的標準治療方案。