1 例腦挫傷術后白色念珠菌肺炎、紋帶棒狀桿菌肺部感染合并單純皰疹病毒性腦炎的診斷及治療

濱州醫學院附屬乳山市人民醫院重癥醫學科，山東威海 264500

念珠菌氣道定植在重癥監護病房（ICU）機械通氣患者中普遍存在，呼吸機相關性肺炎患者中有50%發現念珠菌定植，免疫力低下易患真菌性肺炎［1］。長期服用免疫抑制劑群體中紋帶棒狀桿菌的毒力引起全世界關注，臨床對于實驗室檢測到棒狀桿菌經常習慣性定義為定植或污染，因此應仔細鑒定究竟是定植還是致病病原體。免疫功能低下、腦膜刺激征陽性發熱性腦病患者，應注意單純皰疹病毒性腦炎的檢查，因為早期無任何臨床特征［2］，臨床容易漏診、誤診。臨床上ICU 報告念珠菌肺炎很少見，紋帶棒狀桿菌引發的肺部感染臨床也少見，而對于免疫功能受損的嚴重腦挫傷術后伴發單純皰疹病毒性腦炎國內無報道。目前，尚未有關于免疫力低下的腦挫傷術后急性應激狀態下多發、多源復雜感染文獻報道及總結文獻。本文回顧性分析1例腦挫傷術后白色念珠菌肺炎、紋帶棒狀桿菌肺部感染合并單純皰疹病毒性腦炎患者的臨床資料，并總結其診斷及治療方法。

1 資料分析

患者男，85歲。因“頭部外傷后疼痛1小時余”，于2020年8月24日收入院。1小時前摔倒，神志清，言語流利，肢體活動正常。頭顱CT 示腦挫傷、左側硬膜下血腫、右側枕骨骨折。患者10年前因胃癌行胃大部切除術，術后腎上腺皮質功能不全，長期服用潑尼松片。體格檢查：體溫36 ℃，脈搏88次/min，呼吸20 次/min，血壓193/89 mmHg，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；心率88 次/min，律齊，各瓣膜區未聞及雜音；肌力5級，肌張力正常，克匿格征、布魯金斯基征陰性，雙側巴彬斯基征陰性。入院診斷：①腦挫傷；②左硬膜下血腫；③枕骨骨折；④腎上腺皮質功能不全。治療：入院復查頭顱CT 血腫增多，行硬膜下血腫清除術，術后轉入ICU，給予常規脫水、降顱壓、激素替代治療，頭孢曲松2 g靜滴，1次/d。

2020 年8 月26 日，患者出現發熱，血常規：白細胞（WBC）13.92×109/L，中性粒細胞比（N%）88.2%，淋巴細胞數（L）0.60×109/L，血小板數（PLT）124×109/L，C 反應蛋白（CRP）>200 mg/L，降鈣素原（PCT）13.279 ng/mL。胸部CT（見附圖1）示：雙肺多發條片狀高密度影，雙肺炎癥。體格檢查：體溫37.8 ℃，脈搏98 次/min，呼吸24 次/min，血壓174/78 mmHg 淺昏迷狀態，格拉斯哥昏迷評分E2V3M4，雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音，氣管插管，機械通氣。聯用莫西沙星注射液0.4 g 靜滴，1 次/d。2020年8月28日，患者發熱持續加重，體溫38 ℃，血常規：WBC 12.28×109/L，N% 93.4%，L 0.24×109/L，PLT 182×109/L，CRP>200 mg/L，PCT 2.998 ng/mL。胸部CT（見附圖2）：雙肺可見多發條片狀高密度影，右下肺可見條片狀高密度影，痰真菌培養加藥物敏感試驗示白色念珠菌：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈、兩性霉素敏感，診斷為可疑白色念珠菌肺炎，聯合氟康唑0.2 g靜滴，1次/d，首劑0.4 g。2020年8 月29 日，改用美羅培南靜滴，每8 小時1 次，1 次1 g，G 實驗及GM 實驗為陰性。2020年8月30日，血常規：WBC 10.49×109/L，N% 88.4%，L 0.46×109/L，PLT 218×109/L，CRP 116.1 mg/L，PCT 0.56 ng/mL。口腔分泌物涂片示真菌感染，制霉菌素片研磨粉狀涂口腔，纖維支氣管鏡檢查示左、右主支氣管、右上、中、下葉支氣管、左上、下葉支氣管可見白色菌斑，支氣管肺泡灌洗液病原學檢查示紋帶棒桿菌和白色念珠菌，胸部CT（見附圖3）：雙肺可見多發條片狀高密度影，右下肺實變肺組織內見支氣管充氣征，較2020 年8 月28 日胸部CT 片加重。診斷為白色念珠菌肺炎、紋帶棒桿菌肺部感染，改用伏立康唑口服，每12 小時1 次，1 次0.2 g，頭孢哌酮/舒巴坦注射液靜滴，每12 小時1 次，每次3 g，聯合萬古霉素靜滴，每8 小時1 次，每次0.5 g。2020 年9 月2 日，口周皰疹，皮膚科會診：口周單純性病毒性皰疹。血常規：WBC 9.15×109/L，N% 80.4%，L 0.97×109/L，PLT 309×109/L，CRP 49.8 mg/L，PCT 0.248 ng/mL。顱腦CT（見附圖4）：雙側額顳部顱骨骨板下可見少量液性低密度影，左側顱骨內板下方可見條狀稍高密度影，雙側額葉腦質內可見多發斑點狀高低混雜密度影。腰椎穿刺檢查：淡紅色腦脊液，顱內壓：190 mmhg。腦脊液常規及生化：紅色混濁，紅細胞73 000×106/L，白細胞77×106/L，中性粒細胞比率15%，淋巴細胞比率85%，蛋白質定量47.6 mg/dL，蛋白質定性試驗 ± ，葡萄糖1.84 mmol/L，氯121.5 mmol/L，腺苷脫氨酶0 U/L，腦脊液單純皰疹病毒Ⅰ型IgG及IgM抗體測定陽性。體格檢查：腦膜刺激征陽性，格拉斯哥昏迷評分E2V2M3，診斷為單純皰疹病毒腦炎（HSE），停用萬古霉素，加用更昔洛韋靜滴，每12 小時1 次，1 次0.2 g，抗病毒藥物應用2 周；潑尼松片，每天1 次，1 次20 mg，應用2 周。人免疫球蛋白注射液靜滴，5 g/d，應用5 d，繼續頭孢哌酮舒巴坦聯合伏立康唑。2020 年9 月7 日，脫離呼吸機，拔除氣管插管。體格檢查：體溫正常，神志清，口周皰疹結痂，雙下肺呼吸音粗，無干、濕性啰音。肌力肌張力正常。胸部CT示雙肺少許炎癥，較前片比較明顯減輕。纖維支氣管鏡檢查：菌斑消失。纖支鏡肺泡灌洗液培養及痰一般細菌培養：無菌生長，轉入普通病房。2020 年10 月31 日，患者出院，神志清，體格檢查正常。

圖1 2020年8月26日本例患者胸部CT檢查結果

圖2 2020年8月28日本例患者胸部CT檢查結果

圖3 2020年8月30日本例患者胸部CT檢查結果

圖4 2020年9月2日本例患者顱腦CT檢查結果

2 討論

腦挫傷具有病情復雜多變與危重、病死率高、并發癥多等特點，其病情危重、管路多、住院時間長，易出現肺部感染、顱內感染與泌尿系統感染，影響患者預后［3］。ICU 重型/危重型患者常伴有嚴重基礎疾病，治療前以及治療過程中使用了糖皮質激素、機械通氣等措施，機體免疫功能破壞使患者合并真菌感染的風險增加［4］。美國傳染病學會臨床實踐指南指出，在重癥監護室接受氣管插管或氣管切開術的患者的呼吸道中經常分離出念珠菌，常氣道定植，很少引起危重患者的肺炎。嚴重免疫功能低下個體有念珠菌肺炎的報道較少，不明原因發熱且有真菌感染風險的患者，尤其是接受廣譜抗生素治療的患者，可給予經驗性抗真菌藥物治療。本例患者長期服用激素，免疫力下降，遭受手術創傷應激，術后給予廣譜抗生素，術后出現體溫升高，且持續不降，此時高度可疑真菌感染，這與相關研究一致。檢索中外目前關于紋帶棒狀桿菌研究文獻，一項全球44 年的調查［5］發現，與院內感染暴發、侵入性操作、抗生素多藥耐藥性相關的紋帶棒狀桿菌與世界范圍內的各種院內疾病和（或）暴發有關。紋帶棒狀桿菌導致的致命性多重耐藥菌感染，常常導致院內感染爆發，原因在于：①患者免疫力低下；②醫院感染控制的消毒隔離措施不到位。其導致肺部感染的高危因素：氣道保護能力喪失，氣管插管及氣管切開；氣道廓清能力降低及肺部結構損害、免疫功能缺陷［6］。本例患者氣管插管，呼吸機輔助呼吸，喪失氣道保護能力，特殊級抗生素應用，長期臥床，免疫力下降，為紋帶棒狀桿菌感染的高危人群。單純皰疹病毒-1（HSV-1）首先在外周神經節的感覺神經元中潛伏，壓力導致病毒反復激活，傳播并活躍復制到原發感染部位（通常是嘴唇或眼睛），重新激活后產生的病毒顆粒達大腦，導致一種罕見但嚴重的彌漫性急性感染HSE［7］。臨床癥狀和疾病預后取決于特定的感染因子和宿主的免疫狀態，HSE未接受抗病毒治療病死率達70%。本例患者入院9 d后首先出現口周皰疹，病毒逆行至大腦，導致HSE。

筆者檢索大量中英文文獻，詳細了解白色念珠菌感染的肺炎診斷。目前，念珠菌屬應謹慎解釋為肺部疾病的病原體，念珠菌肺炎必須通過組織病理學診斷，被認定為金標準，通常在尸解中獲得。念珠菌肺炎以及管理指南在ICU中皆少見，IDSA和ESCMID 均不建議在沒有明確的感染組織學證據情況下開始抗真菌治療，同時指出快速診斷識別、及早抗真菌治療的重要性，但目前需要開發真菌性肺炎的快速診斷測試及診斷治療［1］。目前診斷念珠菌肺炎的報道通常是基于痰和（或）支氣管肺泡灌洗（BAL）液的陽性培養，而無需組織學證實［8］。本例患者結合肺泡灌洗液病原學檢查，確立診斷。重癥成年紋帶棒狀桿菌致肺部感染發病率、臨床特征及結果、影像學表現無相關文獻參考，信息少。臨床一般根據臨床表現，不明原因持續發熱，CRP 及PCT 增高，胸部CT 提示感染加重，痰培養及血培養結果，來確立診斷，關鍵在于區分定植菌還是致病菌，臨床上應結合培養結果與癥狀的一致性，培養時的較高細菌載量，要求支氣管鏡肺泡灌洗進行標本采集。該患者持續發熱，血象持續增高，胸部CT 提示感染加重，PCT 及CRP增高，結合灌洗液病原學檢查確立診斷。HSE 引起的腦損傷是由病毒復制和過度炎癥反應導致［9］。HSE診斷標準如下［10］：精神狀態改變、嗜睡或人格改變；至少具有以下癥狀之一：發燒、癲癇發作、局灶性神經功能缺損、腦脊液細胞增多，或腦電圖或神經影像學檢查結果與腦炎一致。沒有證據表明免疫功能低下的宿主中HSE 發病率增加，但病死率明顯增高，所有臨床懷疑HSE 的患者應盡早腰椎穿刺。顱腦CT 表現：額顳葉低密度病變，典型腦部MRI 發現是T2加權圖像上顳葉、下額葉和腦島葉的不對稱高信號強度。CT 靈敏度逐漸增加，MRI 疾病早期靈敏度100%。目前診斷HSE 的金標準系通過PCR 進行核酸擴增檢測腦脊液中的HSV-1、HSV-2 基因［11］。本例患者表現為口唇單純性病毒性皰疹，腦脊液提示病毒性腦炎，意識障礙加重，腦膜刺激征陽性。結合臨床表現、顱腦CT、腦脊液生化檢查及腦脊液HSV-1抗體測定診斷明確。

2011 年成人呼吸與危重癥患者真菌感染治療指南解讀，念珠菌性肺炎的治療首選氟康唑，療程持續至癥狀消失。氣管切開或者氣管插管患者，合并多種基礎疾病以及腫瘤等侵襲性疾病，若伴發白色念珠菌感染引起的肺炎，大多數分離株對氟康唑有耐藥性，伏立康唑治療真菌性肺炎效果理想。研究發現，兩性霉素B 和卡泊芬凈對所有念珠菌屬均表現出優異的活性。該患者痰真菌培養及纖支鏡灌洗液病原學檢查皆為白色念珠菌，G+GM 抗原實驗皆為陰性，研究院真菌病研究組第三版侵襲性真菌病指南指出，使用抗真菌藥物會影響GM 檢測的敏感性［12］。研究［13］認為，相比血清G實驗，氣管內抽吸物和支氣管灌洗液是預測肺念珠菌病的更佳指標。本例患者術后4 d體溫高，炎癥指標增高，胸部CT顯示浸潤影，結合本例患者具有真菌感染高危因素（高齡、臥床、重大手術術后、長期服用激素、氣管插管、廣譜抗生素應用、機械通氣），痰真菌培養及藥物敏感試驗結果需要3～5 d。本例患者在2020年8月28日痰培養結果未出來之前經驗性應用氟康唑，效果差。2020 年8 月30 日胸部CT 炎癥加重，結合纖維支氣管鏡鏡下所見氟康唑更換為伏立康唑，臨床效果顯著。一項匯總85 例紋帶棒狀桿菌感染的分析報告［14］指出，一些菌株對利奈唑胺、萬古霉素、替考拉寧、哌拉西林—他唑巴坦、阿莫西林—克拉維酸100%敏感；一些菌株對氨基糖苷類、大環內酯類、氟喹諾酮類、大多數β-內酰胺類、林可酰胺類、復方新諾明高度耐藥，仍有近20%的患者報告致命結局。紋帶棒狀桿菌系條件致病菌，越來越多地被認為是各種感染的病原體，棒狀桿菌屬是引起肺炎的一個值得注意的臨床原因。迄今為止未提出任何基于證據的指南支持對紋帶棒狀桿菌感染進行充分的抗生素治療。國外研究［15］發現，紋狀棒狀桿菌對利福平和利奈唑胺的耐藥性增加，萬古霉素很可能是有效藥物。國外報道1例鞘內注射萬古霉素和靜脈注射利奈唑胺治療棒狀桿菌引起開顱術后顱內感染的診治［16］。本例患者結合支氣管肺泡灌洗液病原學檢查，給予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉聯合萬古霉素抗炎治療，炎癥指標下降。CT、MRI 等診斷新技術的應用及阿昔洛韋應用使病死率降低接近20%，HSV-1 首先在外周神經節的感覺神經元中潛伏，壓力導致病毒反復激活，傳播并活躍復制到原發感染部位（通常是嘴唇或眼睛），重新激活后產生的病毒顆粒達大腦，導致一種罕見但嚴重的彌漫性急性感染HSE［17］。臨床癥狀和疾病預后取決于特定的感染因子和宿主的免疫狀態，HSE未接受抗病毒治療病死率達70%，動物模型發現皮質類固醇或其他免疫調節藥物改善HSE 結果的功效［18］。目前指南建議，在癥狀出現后盡早應用阿昔洛韋，阿昔洛韋治療的持續時間從10 d 延長14～21 d，以減少復發發生率。本例患者采用更昔洛韋聯合潑尼松治療2 周，且聯合人免疫球蛋白使用，提高機體免疫力，改善炎癥反應，從而減少炎癥因子對腦組織及神經組織造成的傷害，達到縮短臨床癥狀消失時間的效果。

總之，本例患者高齡，合并腎上腺皮質功能不全，遭受嚴重創傷手術后機體抵抗力進一步下降，加之術后臥床居于ICU 病房、激素持續應用、氣管插管、機械通氣，從而使細菌、病毒、真菌多種機會致病菌造成多發多源感染，三種病原體共同特征系對免疫功能低下的患者侵襲，針對此類患者應加強ICU手衛生及環境衛生消毒，臨床微生物檢查、血清學檢查、纖維支氣管鏡檢查、顱腦及胸部CT及MRI檢查，查體細致，觀察意識狀態，以便于早期識別、診斷、干預，從而改善腦挫傷合并多重感染患者的預后。臨床治療根據相關癥狀、體征、實驗室檢查、影像學檢查慎重制定治療方案，并持續跟進、優化、調整。必要時請重癥醫學科、呼吸與危重癥醫學科、細菌室、藥學室、感染科、神經重癥及院級感染防控共同干預、討論，制定有效可行的治療方案，減少院內感染，提高此類患者臨床治愈率，此例患者經過68 d治療，在免疫功能低下的重癥合并多重感染患者治療方面為臨床提供經驗參考。