靜脈溶栓治療高危非致殘性缺血性腦卒中的臨床效果及安全性*

江乾

缺血性腦卒中（IS）是腦供血動脈閉塞或狹窄、腦供血不足所致的腦組織壞死，具有發病率高、復發率高、致殘率高的特點[1-2]。非致殘性缺血性腦血管事件是指IS 患者發病后未遺留明顯殘障的，包括：（1）輕型缺血性卒中；（2）短暫性腦缺血發作；（3）癥狀迅速緩解，未遺留殘疾的缺血性腦血管事件。該類患者容易在3 個月內發展為嚴重腦卒中，臨床將這種情況稱為高危非致殘性缺血性腦卒中（HR-NIS），并將該類人群作為腦血管疾病最佳防控人群，如能積極予以治療，則可在一定程度上避免病情加重，減少嚴重腦血管事件的發生。靜脈溶栓是IS 患者主要治療手段，能恢復腦部血流灌注，減輕神經功能損傷。由于HR-NIS 患者發病后癥狀輕微，病情好轉較快，且未產生明顯神經功能損傷，因此容易被臨床忽視，常被排除在靜脈溶栓治療之外，部分患者經抗血小板等常規治療后仍然出現病情加重、神經功能損傷、腦血管事件等情況，造成不良預后。王擁軍[3]提出，采取靜脈溶栓治療HR-NIS 能使得患者獲益，并改善預后，但治療安全性仍存在爭議。為此，本研究通過分組對照，探究靜脈溶栓對HR-NIS 治療效果的影響及安全性研究。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2022 年1—6 月宜春市人民醫院急診科收治的92 例HR-NIS 患者臨床資料，按治療方式分為兩組，各46 例。納入標準：IS 符合文獻[4]《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》相關診斷標準；符合文獻[5]《中國腦血管病防治指南》中HR-NIS 相關診斷。排除標準：心力衰竭；傳染性疾病；肝腎異常；先天凝血障礙；對本研究藥物過敏等。本研究經醫學倫理委員會審核通過。

1.2 方法

對照組采取常規治療：患者口服阿司匹林腸溶片（生產廠家：辰欣藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20113013，規格：100 mg），100 mg/次，1 次/d；口服硫酸氫氯吡格雷片（生產廠家：樂普藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20123116，規格：75 mg），75 mg/次，1 次/d。觀察組加用靜脈溶栓治療：予以注射用阿替普酶（生產廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，批準文號：注冊證號S20160054，規格：20 mg/瓶）溶栓治療，靜脈給藥總劑量為0.9 mg/kg，先靜脈推注10%，剩余劑量靜脈滴注，單次給藥劑量不超過80 mg。溶栓治療24 h 后予以阿司匹林腸溶片+硫酸氫氯吡格雷片進行抗血小板聚集治療。兩組均持續觀察90 d。

1.3 觀察指標及評價標準

治療前、治療24 h、出院時比較美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、神經功能指標、血液流變學指標，統計神經功能惡化情況、腦卒中復發情況及安全性。（1）NIHSS 評分：NIHSS 評分11 個條目，13 個問題，總分為42 分，分數越低越好[6]。（2）神經功能指標：采集兩組5 mL 空腹血，離心處理后以全自動生化分析儀檢測腦源性神經營養因子（BDNF）、髓鞘堿性蛋白（MBP）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、缺血修飾白蛋白（IMA）水平變化。（3）血液流變學指標：以LG-R-80 型血液黏度儀測定全血高切黏度（HBV）、血漿黏度（PV）、全血低切黏度（LBV）及紅細胞壓積（HCT）變化。（4）神經功能惡化情況：統計神經功能惡化發生率，即治療24 h 內NIHSS 評分較入院時增加≥4 分。（5）腦卒中復發情況：隨訪觀察90 d，統計腦卒中復發率。（6）安全性：觀察兩組腦出血發生率。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 一般資料

觀察組男26 例，女20 例；基礎疾病：21 例高血壓，14 例高血脂，11 例糖尿病；年齡54～76 歲，平均（65.83±4.18）歲；身高150～174 cm，平 均（163.58±3.71）cm；發 病 時 間3～11 d，平均（7.01±1.86）d。對照組男25 例，女21 例；基礎疾病：20 例高血壓，15 例高血脂，11 例糖尿病；年齡55～78 歲，平均（66.11±4.29）歲；發病時間3～12 d，平 均（7.13±1.74）d；身 高151～175 cm，平均（164.01±3.82）cm。兩組各項一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 NIHSS 評分

治療前兩組NIHSS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療24 h 及出院時的NIHSS評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組NIHSS評分比較[分，（±s）]

表1 兩組NIHSS評分比較[分，（±s）]

組別 治療前 治療24 h 出院時觀察組（n=46）4.30±0.18 3.30±0.14 2.76±0.11對照組（n=46）4.25±0.17 3.59±0.15 3.12±0.13 t 值 1.370 9.586 14.338 P 值 0.174 0.000 0.000

2.3 神經功能指標

治療前兩組神經功能指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療24 h 及出院時的BDNF 水平均高于對照組，MBP、NSE、IMA 水平均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組神經功能指標的比較（±s）

表2 兩組神經功能指標的比較（±s）

組別 BDNF（ng/mL）MBP（ng/L）治療前 治療24 h 出院時 治療前 治療24 h 出院時觀察組（n=46）5.15±0.59 6.62±0.58 6.99±1.01 0.45±0.12 0.28±0.06 0.20±0.05對照組（n=46）5.13±0.62 5.53±0.69 6.04±0.82 0.44±0.13 0.35±0.08 0.26±0.06 t 值 0.159 7.449 4.953 0.383 4.748 5.210 P 值 0.874 0.000 0.000 0.702 0.000 0.000組別 NSE（μg/L）IMA（μg/L）治療前 治療24 h 出院時 治療前 治療24 h 出院時觀察組（n=46）10.55±1.80 8.30±0.73 5.64±0.68 65.20±6.38 50.34±3.49 41.30±3.72對照組（n=46）10.43±1.55 9.26±0.82 6.87±0.77 64.73±7.05 55.93±3.45 45.49±3.64 t 值 0.343 5.967 8.121 0.335 7.726 4.560 P 值 0.733 0.000 0.000 0.738 0.000 0.000

2.4 血液流變學指標

治療前兩組血液流變學指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療24 h 及出院時的HBV、PV、LBV、HCT 均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血液流變學指標對比（±s）

表3 兩組血液流變學指標對比（±s）

組別 HBV（mPa·s）PV（mPa·s）治療前 治療24 h 出院時 治療前 治療24 h 出院時觀察組（n=46）5.20±1.01 4.35±0.22 3.22±0.28 3.02±0.41 2.41±0.16 1.86±0.14對照組（n=46）5.23±1.02 4.84±0.23 3.90±0.17 3.05±0.43 2.71±0.15 2.13±0.18 t 值 0.141 10.442 14.080 0.343 8.659 8.031 P 值 0.888 0.000 0.000 0.733 0.000 0.000組別 LBV（mPa·s）HCT（%）治療前 治療24 h 出院時 治療前 治療24 h 出院時觀察組（n=46）12.30±1.26 8.09±1.12 6.32±0.72 41.69±4.85 32.15±3.47 26.11±2.35對照組（n=46）12.42±1.36 9.46±1.03 7.39±1.13 42.15±4.87 37.09±3.52 29.48±2.46 t 值 0.439 6.107 5.416 0.454 6.779 6.718 P 值 0.662 0.000 0.000 0.651 0.000 0.000

2.5 神經功能惡化、腦卒中復發情況

觀察組神經功能惡化發生率、隨訪期間腦卒中復發率均低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組神經功能惡化情況、腦卒中復發率比較[例（%）]

2.6 安全性

對照組出現1 例腦出血，腦出血發生率為2.17%，觀察組出現3 例腦出血，腦出血發生率為6.52%，兩組腦出血發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.261，P=0.609）。

3 討論

根據缺血性腦卒中的臨床表現，可分為致殘性、非致殘性兩種。致殘性腦卒中神經功能受損嚴重，伴有明顯肢體功能障礙、認知功能障礙等表現[7]。NIS 患者未產生神經功能損傷，臨床癥狀比較輕微。但多數NIS 患者由于病情處于不穩定狀態，容易復發嚴重腦卒中，因此被稱為HR-NIS[8]。HR-NIS 患者病情如不能有效控制，病情持續進展造成腦卒中復發，會引起嚴重神經功能損傷，導致不良預后。

血液黏度上升促使血栓形成是造成腦卒中發生的重要原因，臨床需加強抗血小板治療，降低血液黏稠，促進血管再通[9]。阿司匹林為抗血小板首選藥，可通過阻斷花生四烯酸衍代謝路徑，對乙酰化纖維蛋白原與血小板的合成進行抑制，降低血栓素A2 水平，發揮抗血小板聚集作用[10-11]。氯吡格雷為同類抗血小板藥，口服進入人體后能阻止二磷酸腺苷與血小板結合，增加糖蛋白復合物活性，對血小板聚集進行抑制。阿司匹林與氯吡格雷聯合使用，可從不同作用機制下抑制血小板聚集，減少血栓形成，從而減少腦卒中誘發因素，降低復發風險[12-13]。靜脈溶栓是目前循證醫學證實治療IS 有效方式，臨床醫師多考慮HR-NIS 患者癥狀輕微、病情好轉，或擔心出現風險而不予以溶栓治療[14-15]。張廣波等[16]指出，仍有部分僅接受抗血小板治療的HRNIS 患者，數月內腦卒中復發，預后較差。本研究結果顯示，治療24 h 及出院時觀察組NIHSS 評分均低于對照組，BDNF 水平均高于對照組，MBP、NSE、IMA、HBV、PV、LBV、HCT 均低于對照組，神經功能惡化發生率、隨訪期間腦卒中復發率均低于對照組，兩組腦出血發生率比較差異無統計學意義。提示靜脈溶栓治療HR-NIS 效果顯著，能減輕神經功能損傷，避免神經功能惡化，進而減少腦卒中復發，且不會增加腦出血風險。阿替普酶是一種溶栓制劑，靜脈給藥后起效較快，能快速與血栓表面纖維蛋白網狀結構結合，激活纖溶酶原，使其快速向纖溶酶轉化，刺激血栓溶解，加快腦供血恢復，進而減少神經細胞凋亡，降低神經功能惡化風險[17-18]。此外，阿替普酶對血液循環中纖溶酶原親和力較低，無明顯全身纖溶作用，可降低出血事件的發生率，因此用藥安全性良好[19-20]。但本研究樣本量較少、觀察時間短，還需開展大樣本、長時間的臨床研究，以進一步探討靜脈溶栓在HR-NIS 患者中的有效性及安全性。

綜上所述，靜脈溶栓用于HR-NIS 患者治療中，能加快神經功能改善，降低神經功能惡化、腦卒中復發率，不會增加腦出血風險，利于預后。