復旦大學附屬中山醫院神經內科丁晶：持續探索癲癇診療最佳臨床實踐

■ 張曉熙（特邀撰稿人） 吳穎（本刊記者）

在中國，癲癇是神經科僅次于腦卒中的第二大常見疾病。目前，癲癇尚難完全治愈，大部分患者經規范化藥物治療可得到良好控制，但仍有難治性癲癇需采用更多手段綜合治療控制發作。

“癲癇診療的核心在于多學科協作查明病因，明確診斷，找到最佳的治療方案，并重視癲癇全病程管理，讓癲癇患者不再發作，回歸社會。”復旦大學附屬中山醫院神經內科副主任癲癇亞專科主任丁晶教授表示。

診療方案日趨完善，難治性癲癇仍是挑戰

癲癇又稱“羊角風”或“羊癲風”。丁晶教授指出，我國約有1 000 萬癲癇患者，年發病率為7‰左右且呈波動式增長趨勢。“由于婦嬰保健水平的提升，新生兒遺傳性及出生產傷引起的兒童癲癇有所減少，然而隨著老齡化社會的來臨，老年性相關的癲癇卻越來越多，腫瘤、認知障礙、阿爾茨海默病以及一些常見的免疫性疾病也可導致癲癇發病。”

談及癲癇的診療策略，丁晶教授介紹，若患者為首次發作、突然發作，例如一個小孩突然意識喪失、四肢抽搐，需要盡早進一步診斷以給予早期治療；若患者具備“夜間發作、腦外傷病史、腦電圖異常、腦影像學檢查提示相關結構性損傷”中的任意一點，即使是首次發作也可以確診為癲癇。若患者沒有上述情況，則一般在出現第二次發作后才能診斷為癲癇。

目前，臨床常見的癲癇治療手段包括藥物治療、手術治療、神經調控、生酮飲食等，其中使用抗癲癇藥物是最重要和最基本的治療方式。患者確診后需要根據其發病原因選擇一個首選藥物，若單藥控制效果不佳，可以聯用另一種作用機制不同的藥物或替換成其他藥物。根據國際相關報道，單藥治療的癲癇發作控制率通常不到50%。此外，若患者對某個藥物的耐受性差，如出現頭暈等癥狀導致藥量無法達到治療劑量，或有不能耐受的不良反應，也需要換成其可以耐受的藥物。

什么樣的癲癇患者適合手術治療呢？丁晶教授指出，對于正確選擇用藥，仍然不能控制發作的內側顳葉癲癇或腦皮層發育不良引起的癲癇，通常建議早期進行手術評估。以局灶性皮層發育不良為例，腦皮層應該像“包子皮”一樣疏松柔軟，若發育不好出現局部“僵化”，久而久之相關的神經網絡就會發生改變。由于病因明確，只要僵化部位不在重要功能區就應該盡早進行手術評估，否則致癇網絡會蔓延至其他地方，或從局部病灶發作變成全面性發作，病情越來越嚴重。即使是兒童患者，只要符合標準也應該進行手術以促進早日痊愈。與此同時，丁晶教授也強調，手術也存在風險，有可能發生顱內感染等合并癥，應該準確評估、謹慎判斷哪些患者適合手術治療，嚴格掌握適應證和禁忌證，力爭達到術后癲癇不再發作。

“簡而言之，適合手術治療的患者應盡早手術以達到治愈效果。對于難治性癲癇，若用藥后仍然沒有好轉，可以使用神經調控治療，比如經顱電刺激、經顱磁刺激等，目前處于研究階段的還有經顱超聲刺激、反應性腦電刺激，可以同時實現監測和調控的居家神經調控技術也在探索中。”丁晶教授表示，未來癲癇的治療可能將以藥物治療為基礎，手術和神經調控并行，再輔以生酮飲食等輔助療法，其中生酮飲食可能是兒童癲癇治療重要的發展方向，旨在通過飲食習慣的改變減少癲癇發作的頻率和發作持續時間。

丁晶教授坦言，我國1 000 萬癲癇患者中有30%～40%為難治性癲癇，即應用兩種正確選擇且可耐受的抗癲癇藥物治療（無論單藥或聯合用藥）仍未能達到持續無發作，還需要進一步探索癲癇發病的原因以預防其發作并進行病因學治療。與此同時，除了藥物治療外，也需要根據患者情況采用其他治療方法。

癲癇治愈有多遠？破解發病機制是精準防控前提

癲癇病程長、治療時間久，其預后與發作頻率及程度相關，如何才能更好地控制癲癇發作、提高患者的生活質量呢？丁晶教授指出，癲癇治療的關鍵和難點在于找到患者發病的原因，癲癇的病因分為遺傳性、結構性、代謝性、免疫性、感染性、病因不明性，針對病因治療才有治愈的可能。

“基因檢測可以了解患者的遺傳學病因，每個基因表達導致的網絡異常是不同的，有些是發育性腦環路異常，可以使用調控、熱凝、手術等方法治療，有些則是離子通道異常，可以選擇相應的藥物控制癲癇發作。”丁晶教授表示，基因檢測也要注意使用的方法；如基因包測序可對癲癇已知關聯基因進行檢測，但無法檢出未知基因和特殊突變，而全外顯子組測序可對全部外顯子進行檢測，但也存在有些致病突變并非外顯子缺失；如果是重復序列導致則需要對患者進行動態突變檢測，同時檢測數據的解讀也需要臨床醫生和檢驗科緊密配合，基于臨床表征和醫療影像綜合判斷。

需要特別強調的是，做好用藥全過程的管理是癲癇發作控制中的重要環節。“正確選藥后，需要持續進行藥物監測來判斷患者用藥依從性是否良好并觀察藥物不良反應及藥物之間的相互作用，并做好跟蹤隨訪工作。同時，患者、患者家屬與醫生之間應加強溝通交流，尤其是其他疾病合并用藥患者、孕婦等特殊患者，有助于醫生根據患者的反饋、需求及時調整治療方案，給予患者最合適的臨床決策。”丁晶教授說道。

至于什么時候停藥，丁晶教授也結合臨床實踐闡述了其寶貴經驗。雖然一般認為癲癇發作控制2～5 年后可以停藥，但實際臨床中醫生需要全面評估患者具體情況后再作出是否停藥決定，患者切不可擅自斷藥、停藥。若患者曾罹患過癲癇，則其未來癲癇再發風險仍然很高，即使已有5～10 年未發作，患者停藥后也要注意生活方式，避免飲酒、過勞、過飽、情感沖動及睡眠不足，避免刺激性的光線、聲音等以及其他有可能帶來刺激的活動。

與此同時，還要確保發病原因完全消除或控制，若患者是鈉離子通道異常變異導致的遺傳性癲癇，比如嬰兒重癥肌陣攣癲癇，通常需要長期服藥；若患者是腦外傷引起的急性癥狀性發作，外傷康復以后神經網絡恢復正常即可以停藥。“很多自身免疫性疾病引起的癲癇均是難治的，必須進行病因治療。比如小姑娘年紀輕輕就發作，有可能是由于畸胎瘤導致體內抗體增高攻擊神經引起的，切除畸胎瘤后腦神經網絡恢復平靜就可以考慮停藥。”

另值得一提的是，癲癇患者容易合并抑郁癥、焦慮癥。丁晶教授認為，一方面這可能因為疾病環路相同，癲癇發作影響環路后增加了后者發病風險，因此控制好癲癇能夠緩解抑郁癥、焦慮癥；另一方面，癲癇的不確定性發作不僅會給患者以及家庭帶來痛苦、困惱，甚至還會受到歧視，從而造成患者抑郁、焦慮，需要在控制疾病、維護健康的同時做好疾病宣教和心理疏導工作。

聚焦臨床關鍵痛點，推動癲癇診療水平提升

據悉，中山醫院神經內科承擔了多個科技部課題，包括常見病、多發病、成人癲癇的病因及機制研究等，全國多中心隊列研究即將開展，預計于2025 年結題。

就丁晶教授個人而言，聚焦臨床未滿足的需求，在臨床和科研方面主要有兩大重點計劃，一是研究癲癇異常環路的機制和調控策略，比如患者神經環路有異常，可以使用直流電刺激或超聲刺激，也可以探索居家可穿戴式神經調控；二是癲癇的急性救治，除了安定藥物之外還有哪些藥物可以使用，因為抽搐時間越長對神經網絡的損傷越大，需要掌握哪些因素導致癲癇持續狀態，哪些因素能夠讓神經網絡更好地恢復。

立足當下、展望未來，丁晶教授認為，目前我國癲癇診療水平相較十年前已經取得了長足的進步，在智能處理技術、腦電處理技術、成像技術方面有了許多進步，但也存在治療缺口大、地區間診療水平差異不均衡的問題，還需要進一步普及癲癇防控相關專業知識和技術，提升基層醫療機構和偏遠地區的癲癇診療能力。

此外，丁晶教授還提出，雖然現在癲癇治療藥物有20 多個，但有時候發現針對個別患者還是沒有適用的藥物，因為這些藥物機制大多類似，期待更多安全有效的具有創新機制的藥物能夠涌現，比如同時抑制癲癇和抑郁癥的雙通道藥物，以及針對病因的小分子藥物，從而盡早惠及患者，讓患者在兒童時期就能及時控制發作，健康成長。