坎離煎通過(guò)調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)治療慢性心力衰竭伴貧血臨床研究※

曾 莉 姜升陽(yáng) 葛俊煒 張 璇 魯 成 莊少偉 徐迎輝 居海寧

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市第七人民醫(yī)院心內(nèi)科,上海 200137)

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組臨床綜合征,是各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段。據(jù)國(guó)外統(tǒng)計(jì),人群中CHF的患病率約為1.5%～2.0%[1]。我國(guó)對(duì)35～74歲居民抽樣調(diào)查中發(fā)現(xiàn),CHF患病率為0.9%,約有400萬(wàn)CHF患者,CHF正成為我國(guó)目前心血管疾病領(lǐng)域的突出問(wèn)題[2]。多數(shù)CHF患者存在不同程度的貧血,而且貧血的發(fā)生率及程度與CHF的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),作為繼吸煙、糖尿病、動(dòng)脈性高血壓、高脂血癥四大心血管危險(xiǎn)因素之后的第5個(gè)心血管危險(xiǎn)因素[3],貧血不僅和高住院率、低運(yùn)動(dòng)耐量、高紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)、高并發(fā)癥及低生活質(zhì)量有關(guān),還可導(dǎo)致更高的死亡率。有研究表明,糾正貧血可以明顯減輕CHF患者的臨床癥狀、改善中遠(yuǎn)期預(yù)后[4-5]。因而近年來(lái)治療貧血已成為CHF治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。但CHF伴發(fā)貧血的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,治療方法僅限于使用促紅細(xì)胞生成素(EPO)、鐵劑和輸血等,缺乏特效治療措施。2019年5月至2021年4月,我們?cè)谖麽t(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上予坎離煎治療CHF伴貧血患者40例,并與西醫(yī)常規(guī)治療40例對(duì)照,觀察對(duì)心功能及貧血相關(guān)指標(biāo)的影響, 結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市第七人民醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的CHF伴貧血患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組40例,男23例,女17例;年齡50～78歲,平均(68.55±6.26)歲;CHF病程3～8年,平均(4.52±0.46)年。對(duì)照組40例,男20例,女20例,年齡50～78歲,平均(68.76±6.03)歲;CHF病程3～8年,平均(5.37±0.53)年。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照Framingham的CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。伴有貧血:男性血紅蛋白(Hb)<130 g/L,女性Hb<120 g/L。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合CHF及貧血診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡40～80歲,性別不限;病程大于6個(gè)月;NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)[7];伴有貧血,且Hb>60 g/L。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)者;嚴(yán)重肝、腎功能不全,嚴(yán)重高血壓、低血壓或休克者;年齡40歲以下或80歲以上者;過(guò)敏體質(zhì)者;惡性心律失常、全身感染難以控制者;由肺梗死、急性心肌梗死等急癥導(dǎo)致的心力衰竭;其他疾病(腫瘤、造血異常性疾病)導(dǎo)致的貧血患者。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件,對(duì)本研究藥物過(guò)敏患者;病情加重,出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或病情迅速惡化者應(yīng)終止試驗(yàn);未能按要求服用藥物者。

1.3 治療方法 2組均積極治療原發(fā)病;禁煙酒,低鹽飲食,限制水分?jǐn)z入量(出量大于入量);勞逸結(jié)合,運(yùn)動(dòng)適量,避免過(guò)勞。

1.3.1 對(duì)照組 予西醫(yī)常規(guī)治療,包括低流量吸氧(1～2 L/min),抗感染,祛痰,解痙平喘,強(qiáng)心,利尿等治療,口服維鐵緩釋片(廣州邁特興華制藥廠有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H10930170)1片,每日1次飯后口服。并根據(jù)病情變化調(diào)整方案。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予坎離煎治療。藥物組成:生黃芪30 g,附子12 g,白術(shù)12 g,白芍12 g,豬苓15 g,茯苓15 g,車前子30 g,麥冬15 g,三棱10 g,葶藶子30 g。日1劑,水煎2次取汁100 mL(控制攝入量),分早、晚2次口服。共治療4周。

1.3.3 療程及其他 2組均治療4周。觀察期間如無(wú)特殊情況,基礎(chǔ)治療的西藥不改變劑量或品種。不再服用其他相關(guān)中藥制劑。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) ①血常規(guī):2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血,檢測(cè)Hb、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、紅細(xì)胞比容(HCT)、平均紅細(xì)胞體積(MCV)、平均血紅蛋白含量(MCH)。②血清鐵代謝相關(guān)指標(biāo):血清鐵(SI)、總鐵結(jié)合力(TIBC)、鐵蛋白(SF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)。③C反應(yīng)蛋白(CRP)。④B型鈉尿肽(BNP)水平。

1.4.2 心功能 2組治療前后行心臟彩超,記錄左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 心功能療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)NYHA心功能分級(jí)[8]制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效:NYHA心功能分級(jí)達(dá)到1級(jí)或心功能分級(jí)進(jìn)步2級(jí)或以上;有效:NYHA心功能分級(jí)進(jìn)步1級(jí)以上,而不足2級(jí);無(wú)效:NYHA心功能分級(jí)進(jìn)步不足1級(jí);惡化:心功能惡化1級(jí)或1級(jí)以上。

1.5.2 臨床癥狀療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效:癥狀(心悸、胸悶、水腫、咳喘、痰多)消失或明顯改善;有效:癥狀輕微改善;無(wú)效:癥狀無(wú)明顯改善;惡化:癥狀加重。

2 結(jié)果

2.1 2組心功能療效比較 治療組心功能總有效率95%(38/40),對(duì)照組總有效率87.5%(35/40),治療組的心功能療效優(yōu)于對(duì)照組,比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組心功能療效比較 例(%)

2.2 2組臨床癥狀療效比較 治療組臨床總有效率95.0%(38/40),對(duì)照組總有效率80.0%(32/40),治療組的療效優(yōu)于對(duì)照組,比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床癥狀療效比較 例(%)

2.3 2組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較 治療組治療后Hb、RBC、MCH均較本組治療前升高(P<0.05),HCT降低(P<0.05),對(duì)照組治療后Hb升高(P<0.05),且治療后治療組Hb高于對(duì)照組(P<0.05),HCT低于對(duì)照組,比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較

2.4 2組治療前后CRP及鐵代謝指標(biāo)比較 治療組治療后SI、TSAT均升高(P<0.05),CRP、SF降低(P<0.05),對(duì)照組SI升高(P<0.05)。2組治療后各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組治療前后CRP及鐵代謝指標(biāo)比較

2.5 2組治療前后BNP、LVEF比較 2組治療后BNP均降低(P<0.05),LVEF均升高(P<0.05),且治療組治療后BNP低于對(duì)照組(P<0.05),2組治療后LVEF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組治療前后BNP、LVEF比較

3 討論

隨著全球CHF患者數(shù)量的逐年增長(zhǎng),貧血在CHF患者中占比例也逐年升高。CHF伴貧血不同于一般的貧血,因?yàn)樾牧λソ甙l(fā)生時(shí),心臟泵血能力減退,為機(jī)體提供的能量減少,使整個(gè)機(jī)體處于低氧的狀態(tài),需要增加Hb來(lái)攜氧供能,而CHF患者本身無(wú)法供應(yīng)更多Hb。而貧血的發(fā)生,使得機(jī)體組織呈現(xiàn)出低氧狀態(tài),通過(guò)神經(jīng)體液機(jī)制增加水鈉潴留來(lái)糾正低氧狀態(tài),進(jìn)一步加重了心臟負(fù)擔(dān)。當(dāng)整個(gè)機(jī)體缺氧時(shí),心臟的能量代謝無(wú)法得到完全的供應(yīng),導(dǎo)致CHF進(jìn)一步加重,心輸出量也會(huì)下降,使CHF與貧血形成了惡性循環(huán)。已經(jīng)有研究表明,貧血是導(dǎo)致心力衰竭最重要的危險(xiǎn)因素[10]。所以,CHF發(fā)生時(shí)需要預(yù)防貧血,當(dāng)貧血已經(jīng)發(fā)生時(shí)就需要積極治療,才能避免心力衰竭的加重。目前常用口服或靜脈輸注的形式使用鐵劑,以促進(jìn)紅細(xì)胞生成治療慢性病貧血。口服雖然相對(duì)安全,但是對(duì)患者胃腸黏膜仍有一定的刺激作用,心力衰竭患者胃腸消化能力普遍偏弱,因此臨床使用也會(huì)受限。

中醫(yī)學(xué)關(guān)于CHF的癥狀描述最早見于《內(nèi)經(jīng)》,《素問(wèn)·逆調(diào)論》中提及“夫不得臥,臥則喘者,是水氣之客也”,《靈樞·水脹》中有“水始起也,目窠上微腫,如新臥起之狀”,《素問(wèn)·痹論》“心痹者,脈不通,煩則心下鼓,暴上氣而喘,噎干善噫,厥氣上則恐”,《傷寒論》中提出“水停膈下,咳逆倚息,短氣不得臥,其形如腫,為支飲”,《金匱要略》曰“凡食少飲多,水停心下,甚者則悸,微者短氣”。目前,中醫(yī)學(xué)者普遍認(rèn)為CHF病因病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),本虛為陰虛、氣虛、陽(yáng)虛,標(biāo)實(shí)為痰飲、水停、血瘀。《靈樞·決氣》記載“中焦受氣取汁,變化而赤,是謂血”,《血證論》云“食氣入胃,脾經(jīng)化汁。上奉心火,心火得之,變化而赤,是之謂血”。所以,心力衰竭耗損氣血,而使血液虧損;心力衰竭而致心陽(yáng)虛,無(wú)以溫煦脾土,“脾為氣血生化之源”,《景岳全書》中云“血者,水谷之精也,源源而來(lái),而實(shí)生化于脾”,《血證論》云“脾氣不布,則胃燥而不能食……土虛而不運(yùn),不能升達(dá)津液,以奉心化血,滲灌諸經(jīng)”。心力衰竭之心氣不足,無(wú)以推動(dòng)血行,導(dǎo)致瘀血形成,瘀血致新血不生,發(fā)生貧血。

蔣梅先等[11]認(rèn)為,CHF的發(fā)生與心、腎關(guān)系最為密切。心居于上焦,在上者主降,則心火下降,資助腎陽(yáng),溫煦腎水,故腎水不寒。腎居于下焦,在下者主升,則腎水上升,滋養(yǎng)心陰,制約心陽(yáng),使心陽(yáng)不亢。心火上升與腎水下降,二者一升一降,水火互助,以達(dá)到陰陽(yáng)和會(huì)之狀態(tài)。心藏神,主一身精神思維之活動(dòng),腎藏精,腎精可化氣生神。精能生神,神可御精,精血同源,二者相互轉(zhuǎn)化。腎主水,指腎臟可以對(duì)全身水液代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)。若腎陽(yáng)不足,命門火衰,則腎氣蒸騰氣化失司,不能分清降濁,津液輸布失常而化生水濕,津液輸布失調(diào),不能溫煦心陽(yáng),則心陽(yáng)不振。此時(shí)就會(huì)出現(xiàn)水腫、心悸、少尿、胸痛等癥狀。坎離煎是蔣梅先教授繼承全國(guó)名老中醫(yī)張伯臾教授學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)而創(chuàng)制的心力衰竭驗(yàn)方,是針對(duì)上述病機(jī)而組方的益氣溫陽(yáng)、活血利水之方藥。以黃芪、附子為君,溫振心腎陽(yáng)氣以行水,利水;臣以白術(shù)、茯苓、豬苓健脾利水;佐以葶藶子、三棱、車前子瀉肺蠲飲,祛瘀利水;白芍、麥冬為使,斂陰和營(yíng),一以牽制附子溫燥之性,二使該方無(wú)利水傷陰之虞。諸藥合方,使心陽(yáng)(離火)得振,腎水(坎水)蒸騰上濟(jì),血利水行,而無(wú)飲停瘀血之虞,因而得名坎離煎。臨床研究已證實(shí)該方治療CHF患者的療效可靠,可提高CHF患者心功能,改善動(dòng)脈功能[12-13]。尤其是在近年的單病種研究中發(fā)現(xiàn),坎離煎能顯著增加CHF患者6 min步行距離,提高CHF患者的活動(dòng)耐量[14],坎離煎顆粒還能改善冠心病患者左室收縮功能,加速動(dòng)脈內(nèi)血流,穩(wěn)定內(nèi)皮功能[15]。實(shí)驗(yàn)研究顯示,坎離煎能顯著降低腹主動(dòng)脈縮窄大鼠的外周血壓,改善壓力負(fù)荷超載誘導(dǎo)的舒張性心力衰竭,改善心肌間質(zhì)重構(gòu),改善心臟功能[16-17]。

鐵是人體必不可缺的元素,健康成人體內(nèi)總鐵含量為3～5 g,是形成血紅素的必需原料,是組成Hb的重要部分。成人每日可從飲食中攝取鐵1～2 mg,人體每天需要利用20～25 mg鐵元素,故機(jī)體鐵處于一個(gè)不斷吸收、利用、儲(chǔ)存、循環(huán)的動(dòng)態(tài)平衡中。巨噬細(xì)胞吞噬衰老的紅細(xì)胞后,而重新釋放出鐵元素[18],一方面釋放后的鐵元素以鐵血黃素或SF的形式儲(chǔ)存于細(xì)胞中,另一方面會(huì)通過(guò)SF的形式透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入血漿中,作用于紅細(xì)胞的生成。當(dāng)機(jī)體表現(xiàn)為鐵元素減少時(shí),小腸和巨噬細(xì)胞就會(huì)通過(guò)加速吸收和釋放來(lái)提高體內(nèi)鐵元素,反之則會(huì)降低吸收和釋放速度。在慢性炎癥狀態(tài)下,炎癥因子作用于腸上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,使其內(nèi)化降解,進(jìn)而抑制腸道吸收鐵及巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞釋放鐵,從而導(dǎo)致機(jī)體SI水平降低,減少可利用鐵,導(dǎo)致貧血[19]。CHF伴隨的貧血,之所以療效不如單純性的缺鐵性貧血容易糾正,是因?yàn)槁匝装Y狀態(tài)導(dǎo)致的。CRP是代表機(jī)體炎癥狀態(tài)或水平的蛋白,是炎癥反應(yīng)中最敏感的蛋白之一。本研究結(jié)果顯示,坎離煎能降低CHF伴貧血患者CRP,改善機(jī)體的炎癥狀態(tài)。

SI是血液中與運(yùn)鐵蛋白結(jié)合而成的鐵,是最常用的檢測(cè)機(jī)體鐵含量的一個(gè)指標(biāo)。SF是Fe3+形成的復(fù)合物,是鐵的貯存形式,維持體內(nèi)鐵的供應(yīng)和Hb的相對(duì)穩(wěn)定,作為判斷是否缺鐵或鐵負(fù)荷過(guò)量的指標(biāo)。TIBC是指每升血清中的轉(zhuǎn)鐵蛋白所能結(jié)合的最大鐵量,實(shí)際反映血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白的水平。血清中還有極少量的鐵與其他的蛋白質(zhì)結(jié)合,因此TIBC結(jié)果也不能完全反映出體內(nèi)轉(zhuǎn)鐵蛋白的含量。TSAT是指血清鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合能力的比值,即SI除以TIBC的百分比(TSAT=SI/TIBC×100%),它對(duì)體內(nèi)鐵缺乏比SI和TIBC更敏感,其臨床意義更大。不能僅憑SI、SF等指標(biāo)的結(jié)果來(lái)決定是否需要補(bǔ)鐵及作為補(bǔ)鐵治療過(guò)程中觀察指標(biāo),同時(shí)需要結(jié)合TIBC、TSAT等指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果來(lái)全面具體評(píng)估患者鐵代謝情況。本研究結(jié)果顯示,坎離煎治療后患者SF含量下降,SI及TSAT較前升高,提示坎離煎能夠調(diào)節(jié)患者鐵元素含量。推測(cè)坎離煎在改善CHF患者炎癥狀態(tài)后,導(dǎo)致的SF降低。

本研究在常規(guī)西醫(yī)治療CHF伴貧血的基礎(chǔ)上加用坎離煎治療,結(jié)果顯示坎離煎能提高患者的LVEF,降低BNP,且治療組臨床療效及心功能療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。患者的貧血指標(biāo)也有所改善,治療后治療組Hb、RBC、HCT、MCH均較本組治療前改善(P<0.05);治療后對(duì)照組僅Hb較本組治療前升高(P<0.05);且治療組治療后Hb、HCT改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。提示坎離煎能提高CHF伴貧血患者臨床療效及心功能,改善貧血指標(biāo)。

綜上所述,坎離煎可能是通過(guò)減輕CHF伴貧血患者炎癥狀態(tài),以及糾正血鐵含量,從而起到了治療貧血的作用。提示坎離煎具有良好的臨床應(yīng)用前景,值得臨床推廣。