重組人生長激素治療前后血清尿酸與生長指標(biāo)變化及其相關(guān)性研究

李存嬌 張瑞 張沖 尚藝懿 曹慧芳 楊召川 單延春

1青島大學(xué)附屬醫(yī)院兒童保健科，青島 266003；2泗水縣人民醫(yī)院兒科，濟(jì)寧 273200

矮身材是指在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別和年齡的個體身高低于正常人群平均身高2個標(biāo)準(zhǔn)差者（-2SD），或低于第3百分位數(shù)（-1.88 SD）者［1］。2005年全國調(diào)研顯示，我國矮身材的發(fā)生率平均為2.29%［2］，兒童矮身材的病因中較常見有生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）、特發(fā)性矮小（idiopathic short stature，ISS）、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、體質(zhì)性青春發(fā)育延遲、甲狀腺功能低下等［3］。其中GHD、ISS主要治療手段為應(yīng)用基因重組人生長激素（recombinant human growth hormone，rhGH）［4］。血清尿酸（serum uric acid，SUA）為嘌呤代謝的主要產(chǎn)物，SUA與代謝風(fēng)險密切關(guān)聯(lián)，為代謝相關(guān)疾病獨(dú)立影響因素［5］。針對rhGH治療是否會影響尿酸代謝，進(jìn)一步引起兒童代謝異常，本研究對rhGH治療1年后生長指標(biāo)和尿酸水平的變化進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料

選取2019年2月至2022年8月就診于青島大學(xué)附屬醫(yī)院兒童保健科使用rhGH治療滿1年的兒童60例，男孩39例（65.0%），女孩21例（35.0%），平均年齡8.9歲。其中，GHD 20例（33.3%），ISS 40例（66.7%）。均為青春期前兒童，即未存在第二性征發(fā)育、Tanner分期Ⅰ期。

就兒童就診信息、診療過程及治療意義告知家屬，并取得家屬同意，簽屬研究知情書以及參與同意書。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會討論通過（倫理號QYFY WZLL 27725）。

2.入組及排除標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合身材矮小臨床診斷［1］；（2）符合GHD、ISS診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；（3）rhGH治療滿1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）rhGH治療期間未規(guī)律隨訪兒童；（2）心臟、顱腦、肺部、腎臟等器質(zhì)性病變者；（2）性早熟、甲狀腺功能減退、低血糖癥、促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏癥等內(nèi)分泌疾病者；（3）營養(yǎng)不良及嚴(yán)重心理疾病或情緒障礙者。

3.研究方法

3.1.治療方法 矮身材兒童根據(jù)適應(yīng)證應(yīng)用rhGH注射（長春金賽藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050024，15 IU/瓶）皮下注射，注射劑量：GHD 0.075～0.150 U（/kg·d）［4］，ISS 0.125～0.200 U（/kg·d）［4］，并進(jìn)行規(guī)范的營養(yǎng)、飲食、運(yùn)動指導(dǎo)、睡眠指導(dǎo)，補(bǔ)充維生素D及鈣劑，規(guī)律復(fù)查，行體格測量評價、全面體檢、血液學(xué)指標(biāo)檢測、骨齡評估等。

3.2.研究指標(biāo) rhGH治療過程中的監(jiān)測指標(biāo)及監(jiān)測頻率根據(jù)2013年臨床規(guī)范應(yīng)用建議為指導(dǎo)［4］，本研究觀察了用藥前和用藥后1年的指標(biāo)。（1）生長指標(biāo)：身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI），并使用世界衛(wèi)生組織（WHO）人體測量器計(jì)算治療前后身高Z評分（HAZ）、BMI Z評分，治療期間甲功、糖代謝。（2）血清尿酸：采用尿酸酶法測定，全自動生化分析儀及試劑盒由北京利德曼生化股份有限公司提供。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)果

1.矮小患兒治療1年前后生長指標(biāo)、血清尿酸比較

經(jīng)1年rhGH治療，身高、體質(zhì)量、身高Z評分較前升高（均P<0.05），BMI Z評分較前減低（P<0.05），治療1年△身高Z評分為（0.97±0.52）m。經(jīng)1年rhGH治療后血尿酸水平較治療前輕度升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 60例矮小患兒治療前和1年后生長指標(biāo)、血清尿酸水平比較（）

表1 60例矮小患兒治療前和1年后生長指標(biāo)、血清尿酸水平比較（）

注：BMI為體質(zhì)量指數(shù)

時間治療前治療1年后1年增長值（△）t值P值血清尿酸（μmol/L）295.38±70.15 303.09±75.39 7.71±78.38-0.76 0.45身高（m）1.21±0.16 1.32±0.16 0.12±0.03-32.30<0.01身高Z評分（分）-1.88±1.06-0.91±1.01 0.97±0.52-14.24<0.01體質(zhì)量（kg）24.99±10.18 29.37±10.53 4.45±2.33-14.40<0.01 BMI（kg/m2）16.36±2.74 15.88±3.26-0.16±1.13 1.32 0.19 BMI Z評分（分）-0.28±1.14-0.53±1.15-0.25±0.69 2.66 0.01

2.矮小患兒治療前血清尿酸與生長指標(biāo)相關(guān)性分析

治療前血清尿酸水平與患兒體質(zhì)量、BMI、身高、BMI Z評分均呈正相關(guān)（均P<0.05），見表2。rhGH治療1年后血清尿酸水平與患兒用藥前體質(zhì)量、身高、BMI、血清尿酸基礎(chǔ)值及用藥1年后體質(zhì)量及身高均呈正相關(guān)（P<0.05），見表3。

表2 60例矮小患兒治療前體格生長指標(biāo)與血清尿酸的相關(guān)性分析

表3 60例矮小患兒生長激素治療前后生長指標(biāo)與治療后血清尿酸水平的相關(guān)性

討論

隨著生活水平的提高，矮身材的篩查、診斷、治療越來越受家長甚至整個社會的關(guān)注，rhGH作為其主要治療手段，廣泛用于GHD及ISS。GHD與生長激素釋放不足有關(guān)，垂體前葉結(jié)構(gòu)異常或受體缺陷等均可導(dǎo)致生長激素釋放不足。GHD可影響患兒生長發(fā)育，出現(xiàn)身材矮小等表現(xiàn)，國內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)rhGH有明顯促進(jìn)GHD身高增長作用［6-8］。rhGH促進(jìn)身高增長原因如下：（1）直接作用于靶器官促進(jìn)生長；（2）促進(jìn)骨骺生長板軟骨細(xì)胞生成；（3）促進(jìn)胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）基因表達(dá)，并進(jìn)一步與IGF-1受體結(jié)合，促進(jìn)骨骼細(xì)胞的增殖與分化，促進(jìn)線性生長。ISS是矮小的另一個常見類型，約占全部矮小癥的36%［9］，病因不明，為多基因及環(huán)境影響，此類兒童身高低于同齡、同性別兒童均值的2個標(biāo)準(zhǔn)差，且生長速率較慢［10］。羅佳美等［11］研究提示，rhGH有促ISS患兒生長作用。王穎和梁芙蓉［12］研究提到，rhGH治療一方面可彌補(bǔ)ISS患兒內(nèi)源性生長激素分泌不足，同時可增加高活性生長激素水平，進(jìn)一步調(diào)控IGF-1水平，作用于軟骨細(xì)胞，促進(jìn)骨生長。本研究也證實(shí)GHD及ISS患兒經(jīng)1年rhGH治療后，身高Z評分較治療前升高（P<0.05），有顯著促進(jìn)生長作用。吳榮榮等［13］報(bào)道指出，GHD患者行rhGH激素治療12個月，患者生長速度可增加至7～11 cm/年。本研究以治療1年為節(jié)點(diǎn)，生長速率為（12.0±3.0）cm，與上述研究數(shù)據(jù)類似。同時，隨著身高增長，積極的營養(yǎng)及飲食行為調(diào)整，體質(zhì)量得到有效控制，BMI Z評分不同程度下降，起到積極促進(jìn)生長發(fā)育作用。

1.rhGH治療與血清尿酸代謝的關(guān)系

既往研究，rhGH治療的不良反應(yīng)主要針對骨骼的影響、腫瘤的發(fā)病、甲狀腺功能的異常、維生素D和血糖等變化，對血清尿酸代謝的影響少有報(bào)道。血清尿酸為嘌呤代謝產(chǎn)物，異常升高會引起代謝異常。血清尿酸水平受遺傳、進(jìn)食等多個因素的影響［14］，高尿酸血癥定義為非同日2次血清尿酸水平超過420 μmol/L［15］。Wang等［16］研究證實(shí)了中國ISS兒童和青少年IGF-1和尿酸水平之間的非線性關(guān)系，這一發(fā)現(xiàn)表明，高水平或低水平的尿酸可能對IGF-1產(chǎn)生不利影響。王芳和鐘歷勇［17］研究發(fā)現(xiàn)，肢端肥大癥患者血清尿酸水平與IGF-1存在正相關(guān)。rhGH治療通過調(diào)控IGF-1促進(jìn)生長，推測生長激素治療可能間接影響血清尿酸代謝。因兒童IGF-1隨年齡增長數(shù)值有相應(yīng)變化，且本研究樣本例數(shù)偏少，未進(jìn)行IGF-1與血清尿酸相關(guān)性分析。本研究中，治療前有3例患兒存在高尿酸血癥，用藥1年后尿酸均下降至診斷切點(diǎn)以下，治療1年后有2例患兒符合高尿酸血癥，門診就診時詢問近7 d飲食，均食入海鮮類食物較多，控制飲食7 d后，再次復(fù)查均降至正常。rhGH治療1年后血清尿酸均值雖較治療前升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明1年的rhGH治療基本不影響血清尿酸代謝，不會發(fā)生血清尿酸異常升高的不良反應(yīng)。對血清尿酸代謝的遠(yuǎn)期影響還需長期隨訪研究。

2.血清尿酸水平與生長指標(biāo)相關(guān)性分析

血清尿酸水平與生長指標(biāo)相關(guān)性分析，國外有一些研究類似，德國一項(xiàng)［18］對485名兒童進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)尿酸水平與BMI及肥胖顯著相關(guān)。趙倩倩等［19］對922例矮小及偏矮兒童BMI及血清尿酸關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，二者存在U型關(guān)系，消瘦和肥胖均可使血清尿酸水平增高。本研究進(jìn)一步對治療前后血清尿酸水平進(jìn)行相關(guān)性分析，治療前血清尿酸水平與患兒體質(zhì)量、BMI、身高、BMI Z評分均存在正相關(guān)，治療1年后血清尿酸水平與患兒用藥前年齡、體質(zhì)量、身高、BMI、血清尿酸基礎(chǔ)值和用藥1年后年齡、體質(zhì)量及身高均存在正相關(guān)，與治療前后血清尿酸水平均有相關(guān)性的是體質(zhì)量、身高、BMI，推測血清尿酸水平似受身高、體質(zhì)量、BMI的影響，對于是否有線性相關(guān)，因樣本量少，限制進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，后期將進(jìn)一步完善。

3.局限性

本研究僅涵蓋GHD和ISS，未納入性早熟、小于胎齡兒、特納綜合征等患兒，后面幾種更易出現(xiàn)代謝問題。另外，本研究僅對青春期前兒童進(jìn)行分析，而青春期兒童更易出現(xiàn)代謝問題，后期將進(jìn)一步完善樣本。

綜上所述，rhGH治療有明顯促進(jìn)生長作用，且1年的規(guī)范治療未出現(xiàn)血清尿酸代謝異常等不良反應(yīng)，rhGH治療前后血清尿酸代謝與生長指標(biāo)存在相關(guān)性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明李存嬌：設(shè)計(jì)試驗(yàn)，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析，獲取研究經(jīng)費(fèi)等工作；張瑞：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)分析，獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政，技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)；張沖：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，行政，技術(shù)或材料支持，支持性貢獻(xiàn)；尚藝懿：采集數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，支持性貢獻(xiàn)；曹慧芳：采集數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析，獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政，技術(shù)或材料支持；楊召川：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，行政，技術(shù)或材料支持，支持性貢獻(xiàn)；單延春：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，分析/解釋數(shù)據(jù)，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，獲取研究經(jīng)費(fèi)，指導(dǎo)