基于FAERS的地舒單抗安全警戒信號挖掘與評價*

辛莉 馮煥村 姜琳瑞 許銳佳 張群

(1.南方醫科大學第三附屬醫院藥學部,廣東 廣州 510630;2.中山大學孫逸仙紀念醫院藥學部,廣東 廣州 510120;3.廣州新華學院藥學院,廣東 廣州 510000)

地舒單抗是一種全人源單克隆抗體(IgG2類),以高度的特異性和親和力與核因子-κB受體活化因子配體[Receptor activator of nuclear factor-κB(NF-κB)ligand,RANKL]結合,抑制RANKL與其受體核因子-κB受體活化因子(Receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)兩者之間的結合,以此來抑制破骨細胞的成熟、功能和存活[1]。地舒單抗于2010年5月首次在歐盟上市[2],在國外已經使用超過10年。相關臨床研究顯示,地舒單抗可提高骨質疏松癥患者的骨密度,降低多種骨折的發生概率[3]。2020年7月1日地舒單抗在中國正式商業化上市[4],作為我國首個RANKL抑制劑,被用于骨巨細胞瘤、骨轉移[5]和骨質疏松癥的治療。

隨著地舒單抗的廣泛應用,其上市后的安全監測及評價對指導臨床有非常重要的作用。自發呈報是目前進行安全性監測最主要的方法,是發現藥物上市后潛在不良事件的重要來源[6-7]。美國FDA不良事件報告系統(U.S. Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System, FAERS)由于具有能提供長達20年的大量真實世界信息、數據安全可靠、更新速度快等特點,可用于挖掘藥物上市后潛在的不良事件[8-10]。鑒于國內地舒單抗相關不良反應事件(Adverse events,ADEs)的分析鮮少,本研究基于FAERS數據庫挖掘安全信號[11-12],分析評估地舒單抗潛在不良事件的可能信號,為今后地舒單抗在臨床的使用提供一定參考依據,并為藥物安全性評價提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 數據來源 本研究所用數據來源于FAERS數據庫。FAERS的ADE數據按季度進行更新,數據基于自發呈報系統(Spontaneous reporting system,SRS),即由報告者(患者本人或是醫務人員等)自發提交的不良反應事件信息,包括患者身體情況、使用的藥品、報告出處、提交時間和國家等信息。所有不良反應事件數據均是采用了國際醫學用語詞典(Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities,MedDRA)的首選語(preferred terms,PT)編碼[8,11,13]。

1.2 數據處理 本論文采用Open Vigil 2.1提取FAERS數據庫中2010年5月—2021年9月的不良事件報告[14-16]。通過以地舒單抗的通用名“Denosumab”為檢索詞進行檢索,剔除患者信息不全或是患者身份重復的報告,得到地舒單抗的報告數。

1.3 數據挖掘方法 本論文采用比值失衡測量法挖掘安全信號,為當今最常使用的不良反應事件信號挖掘方法,分為頻數法和貝葉斯法兩種[17-21]。頻數法主要包含報告比值比法(ROR法)和比例報告比值比法(PRR法),其中ROR比PRR更加科學、更具說服力[22];貝葉斯法則主要包含貝葉斯判別置信度遞進神經網絡法(BCPNN法)和伽瑪泊松分布縮減法(GPS法)。為減少僅使用一種算法給結果帶來的偏差,本論文使用ROR法和BCPNN法對ADE信號進行檢測。當ADE信號同時滿足ROR法和BCPNN法的信號生成條件時,則將其列為可疑信號。ROR法和BCPNN法的具體計算公式和信號滿足條件見表1,其中公式中a,b,c,d 的指代見表2。ROR值與IC值大小表示地舒單抗與對應信號間的統計學關聯強度,數值越大則關聯性越強。基于比值失衡測量法,對說明書中未提及的高風險信號置信區間作進一步比較,如置信區間越小的說明該信號與該藥物的關聯性越強[8,22-23]。

表1 2種信息檢測方法的檢測指標和計算公式

1.4 統計學分析 通過工具BioPortal對不良事件信號挖掘結果按照系統器官分類(system organ class,SOC)進行整理,分析整理數據采用Excel 2019。

2 結果

2.1 ADE報告的基本信息 收集到2010年1月—2021年9月的安全警戒信號共有5147個,患者共270503例,具體情況見表3。在270503例患者的報告中,女性所占比例(72.60%)高于男性(20.10%),年齡主要集中在≥75歲(25.70%);占報告數據前5位的國家分別是美國、日本、加拿大、德國、英國,其中美國報告數占報告總數的65.2%;ADE報告數最多的年份是2018年(60176例)、2017年(55786例)、2016年(31386例)和2019年(27721例),見表3。

2.2 ADE信號分析結果 地舒單抗ADE上報數排序前15的安全警戒信號情況見圖1,涉及各類損傷、中毒和手術并發癥、肌肉骨骼和結締組織疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應、胃腸道疾病、皮膚和皮下組織疾病、外科和醫療程序和代謝和營養疾病,共7個系統器官分類(System organ class,SOC)。上報數最多的不良事件是超說明書用藥(29.45%),其次是死亡(14.02%)、下顎骨骨質疏松癥(5.41%)和關節痛(3.10%)等,見圖1。統計270503份 ADE報告,經ROR和BCPNN 2 種方法共檢測出450個ADE信號,剔除重復無關信號,經過整理后得到313個ADE信號,具體見信號篩選流程圖2。利用BioPortal工具(https://bioportal.bioontology.org/)查詢各ADE信號對照的MedDRA進行SOC,共涉及26個SOC。根據國際醫學用語詞典(MedDRA),將地舒單抗PT分為26個SOC,見表4。按照報告數排序,排名前五的是各類損傷、中毒和手術并發癥(33916例)、肌肉骨骼和結締組織疾病(28373例)、全身性疾病及給藥部位各種反應(15143例)、胃腸道疾病(4748例)、代謝和營養疾病(3215例)。其中,信號數前3位的SOC為重點SOC,包括肌肉骨骼和結締組織疾病(101個)、醫學檢查(40個)和胃腸道疾病(37個),在肌肉骨骼和結締組織疾病的信號數最多,與說明書記錄相符。通過合并ROR與BCPNN兩法所得數據前100的安全警戒信號得重點安全警戒信號數據表,共80個重合信號。超說明書用藥(32274例)為地舒單抗不良事件產生的最主要危險因素,發現異常高風險信號種植體周圍炎(ROR=405.01,IC=2.65),但報告數僅6例。另,除說明書中提到的常見各種肌肉骨骼及結締組織疾病、頜骨壞死及牙科疾病外,發現為高風險且說明書未提及的PT,包括顳下頜關節綜合征(ROR=9.83,IC=3.03),下頜膿腫(ROR=23.24,IC=3.88),血液甲狀旁腺激素增加(ROR=22.47,IC=4.01),雌激素缺乏癥(ROR=80.57,IC=4.60)。見表5。

圖1 地舒單抗常見的不良事件及其發生率

圖2 信號篩選流程圖

2.3 高風險PT的置信區間 計算2010年—2021年高風險信號中顳下頜關節綜合征、下頜膿腫、血液甲狀旁腺激素增加和雌激素缺乏癥的置信區間,結果見表6。發現從雌激素缺乏癥到血液甲狀旁腺激素增加到下頜膿腫再到顳下頜關節綜合征,置信區間范圍逐漸變小,藥物與ADE之間的關聯性逐漸增強,推測顳下關節綜合征較有可能發展成為新的不良反應。

表6 地舒單抗高風險PT的置信區間

3 討論

由于血液PTH和鈣水平需要處于正常范圍內才能接受下一劑地舒單抗,因此持續升高的血清PTH可能需要額外的檢查來排除病理原因。相關研究發現,年齡的增長與使用地舒單抗的患者PTH升高有關,在無任何病理學的情況下,在降低骨折風險時繼續使用地舒單抗可能是安全的,但可能需要進一步研究來證實[25]。也有研究[26]直接指出地舒單抗與注射后最初幾個月甲狀旁腺激素水平的代償性增加有關,特別是在慢性腎臟疾病的情況下。本研究發現血清甲狀旁腺激素(PTH)增加的強信號,報告數284例。

顳下頜關節綜合癥是一種影響顳下頜關節和咀嚼肌的疾病,典型特征包括顳下頜疼痛、關節音及下頜運動障礙,可伴有頭暈、耳鳴等癥狀。信號置信區間結果顯示顳下頜關節綜合癥與地舒單抗的關聯性較強,報告數達118例,但目前尚無文獻報道使用地舒單抗期間出現顳下頜關節綜合癥相關的不良反應,缺少直接的臨床證據支持,但值得進一步研究及關注。在使用地舒單抗治療期間如發生類似癥狀,應注意是否為顳下頜關節綜合癥,及時安慰和教育患者行軟性飲食,注意下巴休息,熱敷和拉伸疼痛部位,必要時使用非甾體類抗炎藥進行干預[27]。

近年來,針對乳腺癌骨轉移的患者在化療的基礎上加用地舒單抗,雖然化療有效,但有可能因頜骨壞死發病,最終導致下頜膿腫而死亡[28]。地舒單抗說明書中提示,接受治療的患者存在罕見的頜骨壞死報告,應評估風險,本研究同樣發現藥物相關頜骨壞死信號,且為強信號值,之相關的下頜膿腫報告數達86例。雖下頜膿腫的機制和治療細節尚不明確,但也提示了使用該藥治療時應密切監測患者用藥后反應。

有研究指出,雌激素缺乏初期,骨細胞機械環境和微環境均發生改變,細胞普遍存在凋亡現象,并發生高礦化。在缺乏雌激素的情況下,骨細胞的機械力應答反應受損,加劇破骨細胞的旁分泌調節。近期有研究表明,雌激素缺乏期間骨細胞的變化可能在骨質疏松癥的病因學中起到關鍵作用[29]。而針對本研究發現的高風險信號雌激素缺乏癥,報告數68例,提示地舒單抗治療期間可能導致雌激素水平下降。FDA說明書提及地舒單抗適用于治療具有骨折高風險的絕經后骨質疏松癥的婦女,而絕經后女性卵巢功能衰退,體內雌激素水平急劇下降,考慮使用該藥物可能造成的雌激素影響,將增加骨質疏松骨折風險。因此,在使用地舒單抗治療絕經后患者骨質疏松癥時應注意檢測雌激素水平,以確定骨細胞靶向治療抑制再吸收和繼發礦化的有效性。

本研究結果顯示種植體周圍炎出現超強信號值。一項探究抗吸收藥物的嚴重并發癥的研究發現,使用地舒單抗治療伴有骨轉移的實體瘤或多發性骨髓瘤時會導致如深部齲齒、頜囊腫和種植體周圍炎等眾多牙科疾病[30]。但本研究中種植體周圍炎事件報告例數僅6例,對該新信號與地舒單抗間的關聯性有待進一步研究論證。

隨著地舒單抗的快速開發和藥品說明書更新的滯后等問題,出現較多超說明書使用案例。有報告顯示地舒單抗用于治療盆腔纖維結構不良等不適合外科手術且尚無有效或推薦的藥物治療的罕見疾病[31]。另有研究表明地舒單抗是青少年佩吉特病,纖維異型增生,Hajdu Cheney綜合征和Langerhans細胞組織細胞增生癥的潛在治療選擇,因為RANKL / RANK/osteoprotegerin的不平衡與這幾種罕見的代謝性骨病的發病機制有關,地舒單抗也已在特定患者中超說明書使用[32]。Dürr等[33]對地舒單抗在動脈瘤性骨囊腫中超說明書使用情況進行案例報告,指出停止治療后容易出現反彈引起的嚴重高鈣血癥,存在相當大的用藥風險。臨床上超說明用藥往往僅基于疾病的發病機制和相關藥物的作用機制或潛在藥理效應,缺乏充分的臨床試驗證據,而容易造成不良事件的發生。根據本研究顯示,超說明書使用是導致地舒單抗不良事件發生的重大危險因素,規范說明書用藥至關重要。各國對普遍存在的超說明書現象實施的相關政策和立法不一[34]。為此,我國也于2022年3月施行的新醫師法中首次將超說明書用藥寫入法條,明確在特殊情況下醫師可以采用有循證醫學證據的超藥品說明書用法,進一步規范臨床用藥行為。

FAERS 數據庫以自發報告的形式收集不良事件報告,可能存在上報人員身份差異、漏報、缺乏患者基本信息和基礎用藥人口數據等,從而無法得知不良事件報告的確切發生率[17,35];同時,本研究檢測結果僅顯示了地舒單抗與信號間存在統計學相關性,不一定是因果關系,加之本研究未考慮患者本身的疾病或聯合用藥等其他因素對ADE信號檢測結果的影響,有待研究改進。

本研究通過對地舒單抗上市后的不良事件進行統計分析,利用ROR和BCPNN兩種方法共檢測出80個重點安全警戒信號,包含50個說明書未提及的新信號,不僅驗證了說明書中提及的不良反應和藥物警戒中提示的外耳道骨壞死事件,同時挖掘了包括血清甲狀旁腺激素增加在內的6個值得關注的風險信號。

4 結論

本研究基于FAERS真實世界信息,運用2種數據挖掘方法與置信區間評價相結合,盡可能減少偏倚,客觀地分析了地舒單抗與不良事件的聯系。從挖掘出的安全警戒信號顯示,地舒單抗超說明書用藥情況嚴峻,安全合理用藥工作迫在眉睫,發現的高風險信號顯示用藥期間需關注患者是否出現顳下頜關節綜合征、下頜膿腫、雌激素缺乏癥、血液甲狀旁腺激素增加等不良事件,早發現早干預,以期降低臨床用藥風險。