乳腺癌臨床分期、病理分類分級和分子分型在精準診治中的應用

殷凱 汪潔

摘 要 乳腺癌臨床分期、病理分類分級和分子分型，一直以來都是乳腺癌診療中明確診斷、制訂治療計劃，選擇治療方案的依據。臨床實踐中的新發現也促使各種分類不斷得到完善、更新和改進，使每一種分類方法與其他分類依據和方法相結合，發展出更精準的新分類和新亞型，并進一步發現新的治療方式和治療靶點。本文綜述臨床上通用的乳腺癌分類方法及應用，以及在此基礎上發展的新分類、分型及臨床試驗在治療中的應用，并對最新的基因工具的應用進行系統性介紹，力圖理清現今乳腺癌標準化、個體化治療的決策依據，并展望未來更為精準化的發展趨勢和方向。

關鍵詞 乳腺癌；臨床分期；分子分型；個體化治療；精準醫學

中圖分類號：R737.9 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2023）14-0003-06

引用本文 殷凱， 汪潔. 乳腺癌臨床分期、病理分類分級和分子分型在精準診治中的應用[J].上海醫藥， 2023， 44（14）： 3-8； 16.

Application of clinical staging， pathological classification and molecular subtyping in precise diagnosis and treatment of breast cancer

YIN Kai， WANG Jie

（Department of Breast Surgery of Tongren Hospital Affiliated to School of Medicine of Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200336， China）

ABSTRACT The diagnosis， treatment planning and regimen decision of breast cancer are routinely made according to its clinical stage， pathological classification and molecular subtype. On the other hand， novel findings and issues raised from clinical practice also facilitated the innovation and development of staging and subtyping， hence promoted novel therapies and therapeutic targets. This systematic review will focus on the fundamental clinical staging， classification and subtypes of breast cancer， as well as the up-to-dated gene assays developed recently as prognostic and decision-making tools， to elucidate the decision basis for current precision treatments of breast cancer， and to look forward the prospect of precision medicine tendency in the near future.

KEY WORDS breast cancer； clinical staging； molecular subtype； individualized treatment； precision medicine

癌癥分期是研究者根據癌癥對身體的影響程度提出的評估系統，通常可以幫助醫生制訂針對癌癥的治療方案，也可以預測癌癥對治療的反應以及癌癥患者的生存期。傳統的乳腺癌解剖病理TNM（tumor、nodes、metastasis）分期對于預測腫瘤的復發轉移價值不可低估，是臨床上較成熟的風險評估指標。隨后，乳腺癌分子病理學的發展成就了基于病理免疫組化結果的乳腺癌分子分型，并發展出以生物分子標記為依據，更正確反映腫瘤行為的生物分期系統。隨著醫學研究的深入和不斷發展的精準治療分類需求，臨床醫生必須借助多種分期和分類體系作出臨床決策；而各類乳腺癌本身的異質性，以及新靶向藥物和療法的出現也向傳統的分期和分類提出挑戰。

1 乳腺癌臨床分期

公認最早的癌癥分期系統是由國際抗癌聯盟提出，美國癌癥聯合委員會也有同樣的定義分類。乳腺癌分期通常采用TNM分期和相應的Roman Numeral分期。

1.1 TNM分期

TNM分期是將腫瘤大小、侵犯鄰近淋巴結的程度和是否有遠處轉移三者結合的分期系統，是乳腺癌預后的重要因素。根據不同的TNM可組成Roman Numeral分期，也是臨床醫生向患者及家屬解釋病情最常用的分期，并推薦相應的治療計劃。Roman Numeral分期將乳腺癌分為五期：0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期（其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期又進一步分為A、B、C亞期）。乳腺癌分期越高，程度越嚴重，可能預后越差（表1）。

傳統的TNM分期及Roman Numeral分期在乳腺癌診治歷史中一直在發揮重要作用。但該分期并未將腫瘤的分子生物學性質納入分期系統，因此并不能準確預測各分期患者的預后。在最新的第8版AJCC乳腺癌分期中，已將傳統TNM分期與雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體-2（HER-2），以及組織學分級相結合，由此得到的分期被稱為AJCC預后分期[1-2]，從而幫助臨床醫生更好地判定預后。

1.2 腫瘤治療過程不同階段中的TNM分期

初診乳腺癌未接受治療前，通過臨床體檢和影像學檢查得到的是臨床TNM（clinical TNM，cTNM）分期，在手術后，經病理學診斷的分期即為病理TNM（pathologic TNM，pTNM）分期。如患者術前先接受化療（新輔助化療）使腫瘤縮小，原先高的分期就會變為低的分期，稱為降期；再進行手術后得到的pTNM稱為新輔助治療后病理TNM（yield pathologic TNM，ypTNM）分期。

2 乳腺癌病理學分類和組織學分級

乳腺癌病理組織形態較為復雜，類型眾多。每種類型乳腺癌綜合治療方法及預后不同，臨床制訂治療方案亦需結合病理學類型及組織學分級。

2.1 病理學分類

（1）非浸潤性癌：①導管內癌（癌細胞未突破導管壁基底膜）；②小葉原位癌（癌細胞未突破末梢乳管或腺泡基底膜）；③導管內乳頭狀癌；④乳頭濕疹樣乳腺癌，此型屬早期，預后較好。

（2）浸潤性癌：①早期浸潤性導管癌（癌細胞突破管壁基底膜，開始向間質浸潤）。②早期浸潤性小葉癌（癌細胞突破末梢乳管或腺泡基底膜，開始向間質浸潤，但仍局限于小葉內）。此型仍屬早期，預后較好（早期浸潤是指癌的浸潤成分小于10%）。③浸潤性癌：a.浸潤性特殊癌有乳頭狀癌、髓樣癌（伴大量淋巴細胞浸潤）、小管癌（高分化腺癌）、腺樣囊性癌、黏液腺癌、大汗腺樣癌、鱗狀細胞癌等。此型分化一般較高，預后尚好。b.浸潤性非特殊癌包括浸潤性導管癌（臨床上最為常見類型）、浸潤性小葉癌、硬癌、髓樣癌（無大量淋巴細胞浸潤）、單純癌、腺癌等。此型一般分化低，預后較上述類型差，且是乳腺癌中最常見的類型，占80%，但判斷預后尚需結合疾病分期等因素。

（3）其他罕見癌。

2.2 組織學分級標準

腫瘤的組織學分級與患者預后的關系早已引起腫瘤學家的重視。乳腺癌組織學分級主要從以下3個方面進行評估：①腺管形成的程度；②細胞核的多形性；③核分裂計數。

我國常見惡性腫瘤診治規范的分級標準如下。

（1）腺管形成：①有多數明顯腺管為1分；②有中度分化腺管為2分；③細胞呈實性片塊或條索狀生長為3分。

（2）細胞核大小、形狀及染色質不規則：①細胞核大小、形狀及染色質一致為1分；②細胞核中度不規則為2分；③細胞核明顯多形性為3分。

（3）染色質增多及核分裂相（×400）：①1/10 HPF為1分；②2～3/10 HPF為2分；③>3/10 HPF為3分。

各標準的3項指標所確定的分數相加，3～5分為組織學I級（分化好），6～7分為組織學Ⅱ級（中等分化），8～9分為組織學Ⅲ級（分化差）。

3 乳腺癌分子分型和危險度分級

3.1 分子分型

根據2011 St.Gallen共識[3]，將乳腺癌劃分為4類亞型：Luminal A型（ER+/PR+，HER-2-）、Luminal B型（ER+/ PR+，HER-2+）、HER-2過表達型（ER-/PR-/HER-2+）和Basal-like型（ER-/PR-/HER-2-），根據分子分型和臨床危險度分級給與治療推薦（表2）。

3.2 危險度分級

根據患者年齡、腫瘤大小、激素受體狀態、腫瘤細胞分級、脈管瘤栓、HER-2狀態和淋巴結狀態，專家共識將其分為低、中、高危復發風險人群，為臨床醫生選擇合適的治療方案提供依據[3]（表3）。

4 乳腺癌分期、病理分類分級和分子分型、危險度分級在臨床精準醫學診療中的應用

4.1 不同乳腺癌分期的治療策略

（1）0期乳腺癌是非浸潤性乳腺癌，也就是原位癌，一般通過外科手術和內分泌治療，如果行保乳手術則需要聯合放射治療。

（2）I～Ⅱ期乳腺癌是早期浸潤性乳腺癌，腫瘤較小，可伴有腋淋巴結轉移，但無遠處轉移，可以采取外科手術和后續化療以及有選擇性的放療、靶向治療和內分泌治療。

（3）Ⅲ期乳腺癌，腫瘤較大，局部擴散，往往有腋淋巴結轉移，也稱局部晚期乳腺癌，治療提倡術前新輔助治療，就是通過術前化療、內分泌治療或靶向治療達到縮小腫瘤的目的，再行根治性手術治療，術后根據ypTNM分期預測預后，指導輔助化療、靶向治療、放療和內分泌治療[4]。近期有多個針對不同分子亞型乳腺癌的臨床研究都提示，在新輔助治療后ypTNM分期提示病灶仍有殘留，未獲得病理完全緩解（complete pathological response，pCR）的患者，再行相應的強化輔助治療能改善患者長期生存[5-8]。

（4）Ⅳ期乳腺癌為已經發生遠處轉移，手術切除并不能根治，應首先進行化療、內分泌治療、靶向治療等系統性解救治療。對于解救治療反應較好、腫瘤生物學行為較好、腫瘤負荷較小的患者可選擇乳房原發病灶姑息性手術治療[9]。

4.2 乳腺癌病理分子分型指導系統性治療方案

乳腺癌各個病理分子分型具有不同的治療靶點，決定了各分型的系統性輔助治療方案，該分型仍然是國際上乳腺癌治療決策的最基本依據標準[10]。

（1）Luminal型乳腺癌相對較為溫和，其中Luminal A型主要以內分泌治療為主，而Luminal B型則需要根據具體亞型考慮多種輔助手段的相互結合。

（2）HER-2陽性乳腺癌兇險程度較高，易轉移復發，需要接受抗HER-2靶向治療。研究證明對早期HER-2陽性乳腺癌患者進行1年曲妥珠單抗輔助治療，可使10年無病生存率提升至73.7%左右[11-12]。此亞型近期的重大進展是抗體偶聯藥物（ADC）的發明及應用。最新的明星藥物DS-8201是將人源HER-2抗體曲妥珠單抗通過四肽接頭與一種新型拓撲異構酶1抑制劑鏈接，靶向HER-2表達癌細胞，并將藥物遞送至細胞內部。DESTINY-Breast 03試驗證實，DS-8201在晚期HER-2陽性乳腺癌解救治療中的療效優于首個ADC藥物T-DM1，顯著延長患者無疾病進展生存時間[13]。更為重要的是，在早期研究中發現DS-8201在晚期HER-2低表達（IHC 1+或IHC 2+且ISH-）乳腺癌患者中也有療效[14]，并在隨后的DESTINY-Breast 04試驗中證實了其在HER-2低表達、不可切除和（或）轉移性乳腺癌患者中，與化療相比能顯著改善患者無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）[15]。這些最新的臨床研究及試驗結果可能促使目前通用的HER-2陰性、陽性兩分型，更新為HER-2無表達、極低表達、低表達和高表達型，未來可能徹底改變HER-2分型方法并革命性地改變臨床實踐。

（3）三陰乳腺癌（指ER、PR及HER-2均陰性）的特征為基底上皮分子標志物高表達（CK5/6或17，表皮生長因子受體）以及ER或ER相關基因及HER-2或HER-2相關基因低表達，占全部乳腺癌的10%～20%[16]，臨床上往往作為一種預后差的乳腺癌類型代表[17]。三陰乳腺癌多見于絕經前年輕患者，內臟轉移、腦轉移概率較高[18-20]。由于三陰乳腺癌缺乏特異性靶點，目前臨床上系統輔助治療只有化療。

除了傳統化療的研究，研究者一直致力于此亞型的分子標志物研究，力圖將此類型乳腺癌進一步細分并尋找新的治療靶點。最近，復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏團隊提出了“復旦四分法”，將三陰乳腺癌劃分為4個亞型：管腔雄激素受體型（luminal androgen receptor，AR）、免疫調節型（immunomodulatory，IM）、基底樣免疫抑制型（basal-like immunosuppressed，BLIS）和間充質型（mesenchymal-like subtype，MES）[21-22]。值得注意的是，IM型中存在以程序性死亡受體1/配體1（PD1/PD-L1）分子為代表的免疫標志物。PD1抑制劑帕博利珠單抗聯合化療進行新輔助和輔助治療能顯著提高pCR率，并能改善無事件生存期[23]。研究者們還發現在BLIS亞型中BRCA基因突變率較高，后者是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑奧拉帕利的作用靶點。對于其他亞型，研究者也已發現多個靶點和靶向藥物，未來將有更多的臨床試驗明確這些藥物的療效[24-28]。

5 綜合乳腺癌分期、分子分型和危險分級等因素，指導個體化升降階精準治療

5.1 HER-2陽性型升階靶向治療

HER-2陽性患者如合并淋巴結陽性，則需要在輔助曲妥珠靶向治療中聯合帕妥珠，升階為雙靶向治療，可使患者獲得長期生存獲益[29]。淋巴結陽性、激素受體陽性的HER-2陽性乳腺癌，在曲妥珠靶向治療完成后序貫奈拉替尼靶向治療可進一步提高長期生存[30]。

5.2 三陰性乳腺癌強化輔助治療

SYSUCC-001研究顯示，輔助化療完成后繼續使用1年卡培他濱強化治療，可改善5年無病生存期[31]。有文獻報道，攜帶BRCA突變的三陰乳腺癌新輔助治療后未獲得pCR病例，加用奧拉帕利輔助治療可顯著提高3年無浸潤性疾病生存率，3年總生存也表現出改善趨勢[7]。

5.3 激素受體陽性、HER-2陰性乳腺癌降階化療

WSG PlanB研究對于部分高危Luminal HER-2陰性型（pN+或pN0高危）和三陰性（復發評分>1或淋巴結>4個陽性）乳腺癌的降階梯化療，對比不含蒽環的多西他賽聯合環磷酰胺（TC）方案與表柔比星聯合環磷酰胺，序貫多西他賽（AC-T）方案的療效，結果提示兩者療效并無顯著差異[32]。該結果提示對于早期HER-2陰性乳腺癌，可采用去蒽環的降階梯化療方案。

ER陽性HER=2陰性型乳腺癌預后較好，因此臨床上對于哪些患者可以進行免化療降階梯治療存在分歧。MINDACT臨床試驗結果顯示，T>2 cm，組織學分級Ⅱ～Ⅲ級，淋巴結陰性或1～3個陽性的臨床高?；颊?，如果Mammaprint 70基因檢測結果為基因低風險，則化療不會為50歲以上絕經后患者帶來生存獲益，可指導絕經后臨床高?；颊?、基因低?；颊哌x擇免化療降階治療方案[33]。

另一個廣泛應用的基因檢測工具是Oncotype DX 21基因檢測，TAILORx研究結果顯示，激素受體陽性、HER-2陰性、T1-2、N0患者使用21基因檢測，如復發評分11～25分，則內分泌基礎上增加化療獲益不明顯，26分以上需要化療聯合內分泌治療[34]。

5.4 激素受體陽性乳腺癌精準內分泌治療

TEXT&SOFT研究結果比較了絕經前激素受體陽性乳腺癌患者使用單藥他莫昔芬、他莫昔芬聯合卵巢功能抑制劑（OFS）、依西美坦聯合OFS的療效，結果提示年齡大于40歲、淋巴結陰性、腫瘤小于2 cm的占主體的低分險無化療亞組使用5年單藥他莫昔芬與其他兩組聯合用藥方案相比，療效未見明顯差異。而對于淋巴結1～3個陽性，組織學Ⅱ～Ⅲ級、T≥2 cm的絕經前患者，他莫昔芬聯合OFS及依西美坦聯合OFS的療效優于他莫昔芬單藥[35]。最近有文獻報道確認了高復發風險患者更能從依西美坦聯合OFS治療中獲益，對比他莫昔芬單藥和聯合方案，能使8年無遠處復發生存提高10%～15%[36]。有臨床試驗表明，高危激素受體陽性乳腺癌，即伴有淋巴結≥4個陽性，或淋巴結1～3個陽性，伴以下危險因素之一：組織學Ⅲ級、T≥5 cm、Ki67≥20%，均可從芳香化酶抑制劑聯合阿貝西利的升

階輔助內分泌治療中獲益[37]。

6 展望

隨著乳腺癌研究的逐步深入，現今乳腺癌的治療已經加快邁入標準化及個體化治療的精準醫學時代。而實現這種進步的基礎是各種分期、分子分型、病理學分類分級，以及基因檢測工具的推陳出新和深度結合，對于乳腺腫瘤外科醫生來說，應用這些分類工具，將使制訂的后續治療方案和患者預后的預判更有說服力。這種革新和結合也為未來的乳腺癌治療提供了新的方向，并指導科研和臨床實踐向更深層次的推進。

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