高職藥物化學教學策略的探索與實踐*

孔興欣，田清青，王青溪，張 平，楊 惠

(湖南中醫藥高等專科學校 藥學院，湖南 株洲 412000)

藥物化學是高職藥學專業的核心專業基礎課，是藥學專業基礎課程與專業課程之間的重要橋梁課程，具有承上啟下的作用。藥物化學的研究對象為化學藥物，主要的研究內容包括化學藥物的化學結構、理化性質、作用機制、構效關系、體內代謝、合成制備，以及尋找和發現新藥等。根據高職培養基層一線技能型人才的目標，高職藥物化學課程的教學以藥物的化學結構為中心，以藥物的理化性質以及藥物結構特征和藥物作用之間的關系為重點，培養學生能夠運用藥物化學的基本理論、知識和技能提供藥品的分析檢驗、調劑制劑、臨床合理用藥等服務[1]。

藥物化學課程包括臨床常用十大類典型藥物的教學，涉及藥物眾多，化學結構復雜，知識點零散，加之高職學生化學基礎知識薄弱，學習積極性不高，“教師難教、學生難學”的問題尤為突出。學校多學期的學生和實習生訪談，都反饋藥物化學課程學習困難較大，學習效果不佳，不足以支撐學生實習、工作及進一步深造的需求。經過深度訪談及調研，學生學習困難的原因主要集中在三個方面：一是“要命的藥名，藥名真要命”。學生剛從基礎課轉換，較少接觸藥品，藥物化學課程一開端便涉及大量的藥名，且藥理課程也才開始，學生不能理解和記憶藥理作用和臨床應用，加之高職學生學習主動性較差，進入深度學習慢，預習任務完成情況不佳。在有限的教學時間內，學生還未熟悉藥名的情況下，教師已經開始結構、性質、代謝特點，以及應用的教學，學生很難跟上節奏，畏難情緒嚴重，甚至有部分學生在學習之初就呈放棄學習狀態，致使整門課程學習效果極差。二是藥物結構復雜，難以記憶。化學藥物結構一般龐大復雜，學生難以實現從無機化學、有機化學的學習思維中快速轉換，總結和舉一反三的能力也較弱，對于結構的理解和記憶感覺難度很大。學生無法記憶和理解結構特點，進而難以理解和記憶具體藥物的性質和應用特點。三是學習目的不清，無法理清學習思路。在校學生多表達對藥物化學課程的疑惑，陷于大量藥名與結構的記憶中，無法理解學習的意義。多名在校學生在訪談中表明，大多高職實習、就業崗位并不會用到具體的藥物結構，無法理解花費大量精力學習藥物化學的意義。而實習就業的學生在訪談中則表明，在參加實習、就業工作后，遇到具體應用難題無法解決時，才深刻理解藥物化學學習的重要性。

近年來，很多藥物化學課程團隊就如何激發學生學習興趣，激活課堂提升教學效果進行了探索與實踐，如采用任務驅動、師生角色互換等模式教學、在藥物化學教學中引入思維導圖、新藥創新模擬大獎賽、融入社會熱點內容、引入精準教學策略等，都給出了一些提升教學效果的途徑與方法[2-6]。但這些探索大多在本科院校，針對高職院校實際生源與教學情況探索教學方式方法改革的嘗試較少。筆者所在課程團隊，針對本校學生學習基礎薄弱，學習主動性較差，學習信心與動力不足等情況，針對如何提升高職院校學生藥物化學學習效果的教學策略進行了探索與實踐。

1 藥物背后的故事——巧記藥名與藥理作用

每個藥物的發現背后都有著波瀾壯闊的故事。藥物的發現，不但有科技、工業、市場等要素，更有很多的人文、社會價值蘊含其中。課前帶領學生探究藥物背后的故事，能快速吸引學生進入新藥研發的情景中，并在研發的背景和與疾病抗爭的歷史中，深入理解記憶藥物的藥名與藥理作用。筆者課程團隊收集整理了藥物化學課程所涉及重點典型藥物背后的故事，建立藥物的背后故事庫，在課前線上課程中發布，設置預習任務，幫助學生巧記藥名與基礎藥理作用。背后故事多采用詼諧生動的敘事風格，加以視頻等網絡資源，閱讀觀看時長控制在 10 min 以內。學生樂于接受這種預習形式。預習后通過預習測試，檢驗學生對藥名及基礎藥理作用的掌握程度。在藥物背后故事中融入屠呦呦、陳克恢、李敏求、沈宗瀛等中國科學家及海外華人的故事，形成中國故事庫，讓學生了解中國藥物的發展和中國藥學人艱苦奮斗、堅毅不屈的精神，形成藥物化學課程思政的重要一環。詳見表1。

表1 藥物背后的故事一覽表

2 藥物研發史——趣味化詳解構效關系

藥物的構效關系要求學生了解化學結構與藥物療效之間的關系，是藥物化學學習的重點，也是難點。藥物的構效關系的背后其實是藥物的研發歷史，是人類認識了解化學物質的歷程總結。結合藥物研發史，趣味化詳解構效關系，有助于幫助學生理解新藥研發的歷程，深入理解結構與療效的對應關系，同時滲透藥物的研發是一個不斷探索，不斷求是的過程，是課程思政教學的良好載體。以調血脂的研發歷程，展示如何通過藥物研發史講解構效關系。HMG-CoA還原酶(羥甲基戊二酰輔酶A還原酶)抑制劑類調血脂藥的研發歷程案例見圖1。20世紀70年代，日本三共制藥遠藤章在研究微生物代謝產物活性時提出了真菌次級代謝產物可以抑制膽固醇合成的假想。基于這種假想，遠藤章和他的團隊夜以繼日地進行了近兩年艱苦卓絕的真菌篩選工作。在篩選檢測了多達6000株真菌培養液后，最終在桔青霉菌中找到了抑制膽固醇合成的化合物——美伐他汀。拿到美伐他汀的遠藤章很快意識到美伐他汀與HMG-CoA還原酶的底物結構類似，這提示美伐他汀可能是HMG-CoA還原酶的競爭性抑制劑，這完全符合遠藤章最初的目標。但遺憾的是，后續的研究卻并不順利。雖然證明了美伐他汀有抑制HMG-CoA還原酶的作用，但在動物實驗中發現其對狗有致癌作用，美伐他汀的研發被迫停止了。與此同時，日本三共制藥并不是唯一一家從事他汀類藥物研究的公司，美國默克公司也從真菌中分離得到了洛伐他汀。洛伐他汀與美伐他汀僅在六氫萘環上有一個甲基之差，由于美伐他汀的臨床研究結果，考慮到安全性問題，默克公司也中止了該項目的研究。當時該項目負責人不甘心停止試驗，因此花費了三年的時間證明洛伐他汀沒有致癌性，重新開始了臨床試驗。最終臨床試驗證明，洛伐他汀可以顯著降低LDL(低密度脂蛋白)水平，同時可以降低甘油三酯，并且可以提高HDL(高密度脂蛋白)的水平。1987年，FDA批準了洛伐他汀上市。洛伐他汀成為第一個上市的HMG-CoA還原酶抑制劑，在市場上獲得了巨大的成功。洛伐他汀的結構包括三個部分：六元內酯環、氫化萘環和側鏈部分。六元內酯環需要水解生成3，5-二羥基戊酸的活性形式起效，是活性必需官能團；側鏈部分被證明可改變，仍然保持活性。如后續美國默克制藥在洛伐他汀的側鏈增加一個甲基，推出來辛伐他汀，于1988年上市，其降血脂作用為洛伐他汀的2.5倍。日本三共制藥最早研發出他汀類藥物，但卻被美國默克制藥搶占先機。直到1991年，日本三共制藥才推出了普伐他汀。普伐他汀直接采用了二羥基戊酸的形式，直接起效，并用羥基置換了六氫萘環上的甲基，使其親水性增加，可以較少通過肝臟的P450酶系代謝，使其對老年人的不良反應減少，從而占據了一定的市場份額。天然的HMG-CoA還原酶抑制劑中心芳環為六氫萘環，雖然洛伐他汀被證明沒有致癌性，但美伐他汀的毒性讓科學家們心有余悸。他們懷疑其毒性與六氫萘環相關，且六氫萘環結構復雜，手性中心多，人工合成困難，難以進行結構修飾。中心芳環成為后續研發人工合成的HMG-CoA還原酶抑制劑結構改造的重點。1994年，瑞士諾華制藥將吲哚環替代氫化萘環，將六元內酯環開環得到了第一個全合成的他汀類藥物氟伐他汀。1996年，美國輝瑞制藥創新地用吡咯環替代了氫化萘環，并在吡咯環3位和4位分別取代了苯環和酰胺取代基，活性大大增強，為強效類他汀類藥物，是史上銷售額最高的他汀類藥物，至今在暢銷藥榜仍然排名前二，是重磅炸彈級藥物。他汀類藥物如火如荼的研發歷程并不一帆風順。1997年，德國拜爾制藥用吡啶環代替萘環，上市了西立伐他汀，毫克級別即可起到強效，市場反響耀眼。但很快發現，其與與吉非羅齊或環孢素合用，可見橫紋肌溶解和腎衰竭，2001年在全球市場被撤市，這就是有名的藥害事件“拜斯亭”事件。經過上述講授，學生完成沉浸在HMG-CoA還原酶抑制劑類調血脂藥的研發歷程中，自然而然的記住了藥物結構特點與其療效的變化，最后引導學生思考和總結這類藥物的構效關系，課堂氣氛活躍，教學效果良好。在講授中自然滲透課程思政教學：藥物的研發總是曲折往復的，在不斷的探索與實踐中蜿蜒前進，一代代的科學家為解開疾病治療的密碼孜孜不倦的研究，其中也摻雜著各大制藥公司的博弈。無論如何，做為藥學工作者，應始終以人民健康安全為首位，探索科學的真相。

3 三層級案例解析——內化知識應用

藥物的結構決定性質，性質決定其應用。高職藥物化學的教學重點是為有效利用現有化學藥物提供理論基礎，有效利用化學藥物主要細分為根據藥物化學結構與性質確定分析檢驗方案，制訂合理的制劑、貯存方案，確定合理用藥方案。教學團隊根據教學重點，對重點藥物建立“分析檢驗案例-制劑、貯存案例-合理用藥方案”三層級案例庫。學生通過三層級案例的探索，能直觀的理解結構-性質-應用之間的聯系，將理論知識內化。且案例直接與工作崗位內容對接，學生能更深刻的理解藥物化學課程學習的意義，有意義學習觀念的樹立，有效的提高了學生的學習熱情，提升學習效果。如對乙酰氨基酚從結構到性質，從性質到“分析檢驗案例-制劑貯存案例-合理用藥方案”的三層級案例庫，如圖2。

4 兩層級闖關式練習——強化結構與理化性質

藥物的結構和理化性質是藥物化學學習的重點，也是后續學習應用的基礎。高職藥學專業學生化學基礎較薄弱，藥物的化學結構龐大繁雜，學生學習之初便有畏難情緒。采用結構-性質闖關式練習，每類型藥物按“基本結構-重點藥物”兩個層級設置。基本結構層級為每類藥物的核心，一類為平面直觀的，具有相同的母核，如磺胺類藥物的對氨基苯磺酰胺母核，青霉素類的6-氨基青霉烷酸母核等；另一類為空間構型的相似性，具有相同或相似的空間構型，如嗎啡和合成鎮痛藥，雌激素與己烯雌酚等。學生通過了基本結構關，即掌握了同類藥物的核心，抓住了認識藥物的關鍵點，使學生辨別藥物時化繁為簡，增強學習信心。重點藥物選取每類型典型藥物，在基本結構過關的基礎上重點標注關鍵官能團，典型藥物間的關鍵不同點，要求學生填出其名稱和主要化學性質。對比學習，使學生深入掌握同類藥物之間的微小差異，能根據結構準確辨別同類藥物。每一關過關才能進入下一關，積分累積計入期末考核。游戲式體驗能激發學生的好勝心，反復的試錯加深學生印象，有效的強化了結構與理化性質之間的聯系，提升了學習效果。如對氨基苯甲酸酯類局部麻醉藥，第一層級基本結構，要求學生根據基本結構分別填寫處母核和關鍵結構芳香第一胺與酯鍵的基本性質。重點藥物1選取鹽酸普魯卡因，要求學生詳細掌握其重點官能團芳香第一胺、酯鍵及叔胺結構與性質；重點藥物2鹽酸丁卡因，在基本結構與重點藥物1闖關成功的基礎上，標注其特殊官能團芳仲氨基及特殊的水解生成物；重點藥物3苯佐卡因標注其特殊的水解產物。經過基本結構和3個重點藥物結構與性質的闖關練習，學生能快速準確的識別對氨基苯甲酸酯類局部麻醉藥，并能準確區分鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、苯佐卡因三個重點藥物。對氨基苯基酸酯類局部麻醉藥兩層級闖關練習示意圖如圖3。

圖3 對氨基苯甲酸酯類局部麻醉藥兩層級闖關練習示意圖

5 結語

藥物化學課程是高職藥學專業極其重要的橋梁專業基礎課程，筆者課程團隊有效的采用了課前發布藥物背后的故事，課中研發史趣味化講解構效關系，建立“分析檢驗案例-制劑、貯存案例-合理用藥方案”三層級案例內化應用分析，課后“基本結構-重點藥物”兩層級闖關式練習等教學策略，打破了藥物化學“教師難教，學生難學”的困境。除此之外，課程團隊還利用模擬藥房開展了藥品實物歸類競賽(以結構分類)，利用網絡藥店開展各類型典型藥物用藥評價綜述等活動。有效的藥物化學教學策略幫助學生將繁雜的藥名條理化，復雜的結構簡單化，深奧的構效關系趣味化，枯燥的理論知識崗位化，樹立了學生的學習信心，達成了高職藥物化學以藥物的結構與性質為重點，培養學生能夠運用藥物化學的基本理論、知識和技能提供藥品的分析檢驗、調劑制劑、臨床合理用藥等服務的教學目標。