二仙湯加減聯合芬嗎通治療對原發性卵巢功能不全患者生殖內分泌激素及卵巢體積的影響

魏少奔，王宇慧，武俊麗，孫曉盈，陳夢捷

1.西安市中醫醫院婦科，陜西 西安 710026；2.南京市中醫院婦科，江蘇 南京 210001；3.西安市雁塔區中醫醫院婦科，陜西 西安 710000；4.渭南職業技術學院醫學院，陜西 渭南 714000

原發性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency，POI)屬于中年女性臨床上較為常見的婦科疾病，而POI的發病機制為患者機體內卵泡的數量驟減或功能失常，從而引發患者閉經、子宮肌瘤、子宮頸癌、卵巢腫瘤、更年期憂郁癥、不孕等一系列并發癥出現[1]。近年來，POI 的臨床發病率呈現出一定的升高趨勢。有關文獻資料表明，我國女性POI的發病率為1%～3.8%，而國外女性人群的發病率為1%左右[2]。我國女性人群的這一問題顯得更為嚴峻，POI 已經成為威脅中年女性人群生活質量的重要原因之一[3]。激素替代療法是西醫治療POI 的主要方案，如口服芬嗎通、雌二醇等，雖具有一定療效，但該方法遠期效果欠佳[1]。近年來，隨著中醫藥在臨床的廣泛應用，中西醫結合治療POI 臨床療效優于單純西醫治療[2]。POI 屬于中醫學中的“血枯”范疇，治療原則以滋陰養血為主，其中二仙湯加減則符合該病治療原則，方中仙茅、當歸等多種藥材具有養血補血、滋陰養腎等功效。本文旨在探討二仙湯加減聯合芬嗎通對POI 患者生殖內分泌激素、卵巢體積的影響，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年12 月至2021 年12月期間西安市中醫醫院婦科收治的122例POI患者進行研究。納入標準：(1)均符合POI 臨床診斷標準[4]；(2)＞30 歲且＜60 歲；(3)所有患者均簽署知情同意書。排除標準：(1)對芬嗎通過敏者；(2)有芬嗎通禁忌證者；(3)治療依從性差者。根據隨機數表法將患者分為研究組和對照組，每組61 例。對照組患者年齡32～45 歲，平均(36.54±5.16)歲；體質量53～72 kg，平均(57.34±5.67)kg；病程1～18個月，平均(8.64±1.37)個月。觀察組患者年齡33～45 歲，平均(37.02±5.29)歲；體質量53～70 kg，平均(56.83±5.45) kg；病程1～17 個月，平均(8.25±1.22)個月。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 該組患者服用芬嗎通(荷蘭蘇威制藥有限公司，國藥注進：H20100159)治療，治療前2周，1 d/次，1次/片(白色片，內含雌二醇1 mg)；治療3～4周，1 d/次，1 次/片(灰色片，內含雌二醇1 mg 和地屈孕酮10 mg)。以28 d為一個治療周期，第29天開始下一個療程，根據療效及個體需要調整劑量，連續服用3個周期。

1.2.2 研究組 該組患者在對照組治療的基礎上服用二仙湯治療。二仙湯組方：黃柏、知母各4.5 g，巴戟天、仙靈脾、仙茅、當歸各9 g，根據患者情況加減藥材(腎虧或月經不調患者可加入9 g杜仲、益母草及桑寄生；陽虛患者可加入9 g枸杞子及6 g菊花)。上述藥材均經醫院藥劑科制作后送至病房給予患者(煎煮500 mL，去渣取液約300 mL，早晚分兩次服用，于月經干凈后3 d開始服用)。28 d為一個周期，連續服用3個周期。

1.3 觀察指標與檢測(評價)方法 (1)卵巢激素水平：分別于治療前后月經周期抽取患者靜脈血3 mL，及時送往離心(3 500 r/min，15 min)，取上清液，放置冰箱低溫進行保存，使用西門子全自動電化學發光免疫分析儀檢測血清促卵泡素(FSH)、雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)水平。(2)子宮內膜厚度、絕經指數：所有患者均于治療前后月經中期使用飛利浦彩色多普勒超聲診斷儀檢測子宮內膜厚度；Kupperman絕經指數(KMI評分)采用Kupperman 量表進行測評，量表包含失眠、煩躁、多汗、焦慮及眩暈等13 項癥狀，最后評分=各項癥狀基礎分×程度評分，得分范圍為0～48分，得分越高說明癥狀越嚴重[4]。(3)不良反應：治療過程中觀察兩組患者的胃部不適、頭暈及乳頭脹痛等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS21.0 軟件進行數據統計分析。計量資料符合正態分布，以均數±標準差()表示，兩兩間比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的卵巢激素水平比較 治療后，兩組患者的FSH、LH和E2水平均得到不同程度改善，且研究組患者的FSH、LH水平明顯低于對照組，E2 水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的卵巢激素水平比較()Table 1 Comparison of ovarian hormone levels between the two groups before and after treatment()

表1 兩組患者治療前后的卵巢激素水平比較()Table 1 Comparison of ovarian hormone levels between the two groups before and after treatment()

注：與同組治療前后比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數FSH(U/L)LH(U/L)E2(pmol/L)研究組對照組t值P值61 61治療前29.35±3.15 28.41±3.07 1.669 0.098治療后12.07±4.42a 19.35±3.98a 9.560 0.001治療前10.31±1.19 10.28±1.15 0.142 0.8876治療后6.57±0.56a 8.41±0.66a 16.603 0.001治療前73.24±4.35 73.41±4.44 0.214 0.831治療后122.34±12.34a 91.65±13.75a 12.969 0.001

2.2 兩組患者治療前后的子宮內膜厚度和絕經指數比較 治療后，兩組患者的子宮內膜厚度均上升，絕經指數均顯著下降，且研究組患者的子宮內膜厚度明顯厚于對照組，絕經指數明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的子宮內膜厚度和絕經指數比較()Table 2 Comparison of endometrial thickness and menopausal index between the two groups before and after treatment()

表2 兩組患者治療前后的子宮內膜厚度和絕經指數比較()Table 2 Comparison of endometrial thickness and menopausal index between the two groups before and after treatment()

注：與同組治療前后比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數子宮內膜厚度(mm)絕經指數(分)研究組對照組t值P值61 61治療前4.27±0.51 4.29±0.48 0.223 0.824治療后7.19±0.98a 6.11±0.81a 6.634 0.001治療前20.15±4.35 19.98±5.24 0.195 0.846治療后9.19±1.24a 14.55±1.54a 21.173 0.001

2.3 兩組患者的不良反應比較 研究組患者的不良反應總發生率為13.11%，略低于對照組的18.03%，但差異無統計學意義(χ2=0.561，P=0.453＞0.05)，見表3。

表3 兩組患者的不良反應比較(例)Table 3 Comparison of adverse reactions between the two groups(n)

3 討論

近年來，受環境因素改變、個人遺傳因素以及生活工作壓力等方面的多重影響，女性人群原發性卵巢功能不全的發病率呈現出了一定的升高趨勢，并且患者人群特點呈現為年輕化。受此影響，女性患者的相關癌癥發生率也呈現出高度相關性[5]。POI已經成為臨床上威脅女性人群健康的重大問題之一。臨床研究證實：POI的發生一方面與外界影響因素相關，另一方面與女性個體自身代謝免疫機制異常等有一定關聯[6]。患者因機體原始卵泡數目的逐漸減少、卵泡功能的嚴重失常，導致患者卵巢功能紊亂，給患者生活、工作帶來一定壓力，對患者的家庭和諧幸福造成不利影響[7]。

既往臨床經驗認為，治療POI 的臨床有效方法主要有激素替代療法、誘導排卵及免疫療法等[7]。眾多療法均能發揮一定的臨床效果，但存在一定差異。芬嗎通屬于雌孕激素中的一種復合制劑，臨床研究發現：雖然該種藥物能夠對POI 患者的病情進行有效的控制，但是眾多臨床經驗顯示單獨使用雌孕激素治療的POI患者，繼發形成乳腺癌、子宮內膜癌的風險相對較高，嚴重威脅患者生命健康，臨床治療的耐受程度不理想，患者容易出現復發等情況[8-9]。鑒于此，我院在積極總結臨床經驗的基礎上，采用了中藥二仙湯加減聯合西藥芬嗎通治療的中西醫結合治療方法，并取得了較好的臨床治療效果。

在祖國醫學中并無“卵巢功能不全”病名，但目前依據臨床基本特征，認為POI 可屬于中醫中“血枯”、“血隔”及“不孕”等范疇，該病根本病因在于腎虛[10]。二仙湯屬中醫方劑名，其來源為《婦產科學》[11]。二仙湯方中仙茅、巴戟天、仙靈脾具有溫腎陽，補腎精之功效，黃柏、知母具有瀉腎火之功能，當歸可溫潤養血、調理沖任；諸藥合用具有活血化瘀、疏肝解郁、益腎填精等功效[12]。從現代病理藥理學研究角度分析：補腎藥具有較好的的類雌激素作用，且對人體下丘腦—垂體—腎上腺軸系統的功能有一定的改善，進而提高患者機體抗氧化、防衰老的功能，保障患者機體各項組織的正常生長，與西藥聯合應用可以發揮兩者的協調之功效，對于原發性卵巢功能不全有很好的治療效果[13]。近年亦有研究分析補腎藥中黃柏、當歸、仙靈脾等藥材都性溫和，對機體無明顯異常干擾，無不良反應的風險[14-15]。

本研究結果顯示，治療后，研究組患者的FSH 、LH和E2等卵巢激素指標和子宮內膜厚度以及絕經指數均優于對照組，并且研究組患者的不良反應總發生率與對照組比較差異無統計學意義，進一步證實了二仙湯加減聯合芬嗎通治療的臨床優勢，且兩者聯合具備一定安全性，與國內有關報道結果一致[16]。

綜上所述，二仙湯加減聯合芬嗎通治療方法能夠改善POI 患者的卵巢體積和內分泌激素水平，具有良好的臨床應用效果。本研究新穎之處在于采用中西醫相結合方法應用于POI 患者治療中，采用卵巢激素水平、絕經指數等指標評價臨床療效，且對比了兩者安全性。但本文不足之處在于觀察時間較短，且未對治療方案遠期效果進行評價，今后還需進一步擴大樣本，行多中心，且延長隨訪時間進行研究。