膽源性感染引起重癥急性胰腺炎1例的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

顧建榮

急性胰腺炎是多種病因?qū)е碌囊让冈谝认賰?nèi)被激活后引起，以胰腺及胰周圍組織自身消化的急性炎癥反應(yīng)為主要特征，以急性上腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱、血胰酶增高等為主要臨床表現(xiàn)。引起急性胰腺炎的原因較多，膽石癥最常見。重癥急性胰腺炎（SAP）伴有持續(xù)的器官功能衰竭（48小時(shí)以上），可累及一個(gè)或多個(gè)臟器。胰腺及其周圍組織的繼發(fā)性感染是重癥急性胰腺炎患者高死亡率的重要原因。本文就膽源性感染引起重癥急性胰腺炎患者1例的治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程進(jìn)行討論和分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病歷摘要

患者，女，57歲，體重60 kg，主訴“腹痛1周以上”于2022年1月1日入院。上腹部CT檢查提示：膽總管下端小結(jié)石；膽囊多發(fā)小結(jié)石，膽囊炎；肝、左腎小囊腫可能。排除禁忌后行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)+內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)+取石+內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)，術(shù)后予“奧硝唑0.5 g，每12小時(shí)1次”聯(lián)合“頭孢噻肟2 g，每8小時(shí)1次”靜脈滴注抗感染治療。術(shù)后第1天患者呼吸急促，面罩吸氧下依然呼吸略困難，血?dú)夥治鎏崾竞粑运嶂卸荆鹾现笖?shù)小于200，考慮SAP引起的呼吸衰竭。患者病情危重，符合ICU一級(jí)收住指征，入ICU監(jiān)護(hù)治療。入ICU后輔助檢查：CRP 60.4 mg/L，降鈣素原（PCT）5.32 ng/mL，中性粒細(xì)胞百分比88.4%，WBC計(jì)數(shù)12.6×109/L，凝血酶原時(shí)間17.3秒，血糖7.26 mmol/L，膽紅素17.5 μmol/L。入院診斷：重癥急性胰腺炎；呼吸衰竭；膽囊結(jié)石伴膽囊炎。

2 主要治療經(jīng)過

患者入ICU初始治療予復(fù)方氯化鈉500 mL靜脈滴注補(bǔ)液，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（2 ∶ 1）3 g每8小時(shí)1次靜脈滴注抗感染，去甲腎上腺素4 mg微泵維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。臨床藥師查閱文獻(xiàn)并綜合考慮患者凝血功能較差，頭孢哌酮鈉舒巴坦已使用1天，凝血酶原時(shí)間17.3秒，長(zhǎng)期使用會(huì)有出血風(fēng)險(xiǎn)，建議臨床醫(yī)師使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（8 ∶ 1）或碳青霉烯類抗生素。臨床醫(yī)師考慮頭孢哌酮鈉舒巴坦膽道濃度高，殺菌指數(shù)大、藥物濃度高于最低抑菌濃度的時(shí)間長(zhǎng)，且患者CRP 60.4 mg/L，堅(jiān)持原方案。第2天，患者體溫最高38.5 ℃，CRP 112.5 mg/L，凝血酶原時(shí)間19.1秒，臨床醫(yī)生停用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，改用亞胺培南西司他丁1 g每8小時(shí)1次靜脈滴注抗感染。第3天臨床藥師發(fā)現(xiàn)患者膽紅素25.4 μmol/L，較前有所上升，建議加用腺苷蛋氨酸。臨床醫(yī)生予以采納，開具腺苷蛋氨酸1 000 mg每日1次靜脈滴注護(hù)肝。第4天，患者最高38.0 ℃，且CRP 102.8 mg/L，臨床藥師建議加用烏司他丁抗炎。臨床醫(yī)師予以采納，開具醫(yī)囑注射用烏司他丁200 000 U每8小時(shí)1次靜脈滴注。第5天患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，平均動(dòng)脈壓維持在65 mm Hg以上，予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液（TPF）20 mL/h鼻飼持續(xù)營(yíng)養(yǎng)支持。輔助檢查：CRP 82.3 mg/L，提示感染好轉(zhuǎn)；凝血酶原時(shí)間15.6秒，提示凝血功能恢復(fù)正常。第6天，予TPF 40 mL/h鼻飼營(yíng)養(yǎng)支持，達(dá)到營(yíng)養(yǎng)所需量。患者血糖升至13.5 mmol/L，胰島素6 U皮下注射，血糖恢復(fù)正常。停用亞胺培南西司他丁，改用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g每8小時(shí)1次靜脈滴注。第7天，患者無發(fā)熱，生命體征平穩(wěn)，PCT 1.23 ng/L，CRP 20.3 mg/L，轉(zhuǎn)回消化內(nèi)科，ICU臨床醫(yī)師囑咐患者轉(zhuǎn)科后需注意休息，于消化內(nèi)科隨訪。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 營(yíng)養(yǎng)支持治療 2018年《歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)重癥營(yíng)養(yǎng)治療指南》[1]推薦所有ICU住院患者，特別是住院時(shí)間超過48小時(shí)的患者均應(yīng)考慮施行營(yíng)養(yǎng)支持治療。經(jīng)口進(jìn)食不能耐受的中度及重癥急性胰腺炎患者，建議采用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)而非腸外營(yíng)養(yǎng)。重癥急性胰腺炎患者由于胰腺消化酶分泌較少，需選用低脂肪、高蛋白、半要素營(yíng)養(yǎng)配方。相比于腸外營(yíng)養(yǎng)，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)顯著降低了死亡、多器官功能衰竭、全身感染及需要手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)[2]。臨床藥師結(jié)合文獻(xiàn)并綜合考慮患者用藥耐受程度，建議選用TPF。患者入院后第5天血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，排除腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)禁忌后，給予TPF 20 mL/h，符合上述指南推薦急性疾病早期低熱卡營(yíng)養(yǎng)支持。同時(shí)監(jiān)測(cè)患者血糖，如血糖大于10 mmol/L，加用胰島素降糖。第6天改為TPF 40 mL/h，滿足患者營(yíng)養(yǎng)需求。故本例患者營(yíng)養(yǎng)支持的治療方案合理，符合重癥急性胰腺炎的營(yíng)養(yǎng)要求。

3.2 抗感染治療方案 根據(jù)《中國(guó)急性胰腺炎診治指南（2021）》[3]推薦預(yù)防性使用抗生素不改善患者預(yù)后，不能減少胰外感染，不能降低需手術(shù)患者比例，不建議預(yù)防性使用抗生素。膽源性急性胰腺炎伴膽道感染或膽道梗阻，應(yīng)早期應(yīng)用抗生素。抗生素?zé)o需考慮血胰屏障。SAP繼發(fā)感染的致病菌以革蘭陰性菌多見，大腸埃希菌最常見。考慮患者尿路插管、使用抗菌藥物、兩種以上抗菌藥物聯(lián)用，存在產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）耐藥菌高危因素。β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方藥物[4]，可首選用于產(chǎn)ESBLs細(xì)菌所致的輕度至中度感染。頭孢哌酮舒巴坦有2 ∶ 1與1 ∶ 1兩種品規(guī)，頭孢哌酮舒巴坦3 g每8小時(shí)1次，若是1 ∶ 1品規(guī)，頭孢哌酮日劑量?jī)H為3 g（頭孢哌酮日劑量最大為8 g），患者感染較重，故選擇頭孢哌酮舒巴坦（2 ∶ 1）。患者第1天使用頭孢哌酮舒巴坦后，凝血酶原時(shí)間升至19.1秒，有出血風(fēng)險(xiǎn)。伴發(fā)熱，CRP 112.5 mg/L，炎癥較前加重。考慮患者病情危重，采納臨床藥師的建議改為亞胺培南西司他丁1 g每8小時(shí)1次。第3天患者的炎癥指標(biāo)下降不明顯，臨床藥師認(rèn)為可加用烏司他丁用于抗炎，烏司他丁能夠廣泛抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶、磷脂酶A等的釋放與活性，并穩(wěn)定溶酶體膜，改善胰腺微循環(huán)，主張?jiān)缙谧懔渴褂谩ＥR床醫(yī)生采納意見，開具烏司他丁醫(yī)囑。第4天CRP 71.6 mg/L，炎癥指標(biāo)較前下降明顯。降階梯治療是SAP抗菌藥物治療最適宜的治療策略，在SAP繼發(fā)性感染時(shí)初始治療選用覆蓋面廣、感染部位組織滲透性好、耐藥性好的抗生素。炎癥控制后，及時(shí)調(diào)整用藥方案，轉(zhuǎn)入目標(biāo)性治療。第6天，臨床藥師認(rèn)為患者感染已控制，長(zhǎng)期使用碳青霉烯類抗生素，有耐藥風(fēng)險(xiǎn)，建議臨床醫(yī)生降階梯治療，停用亞胺培培南西司他丁，改為頭孢哌酮舒巴坦。

3.3 SAP治療方案療效 第1天患者使用頭孢哌酮舒巴坦后，復(fù)查血?dú)馓崾綜RP 100.4 mg/L，高熱，PCT 5.32 ng/L。一般情況下，輸注頭孢哌酮舒巴坦后，膽源性SAP的炎癥指標(biāo)在24小時(shí)內(nèi)應(yīng)得到控制，體溫正常。臨床藥師認(rèn)為此時(shí)使用頭孢哌酮舒巴坦治療不適合。首先，患者CRP、PCT水平升高，抗生素不改為亞胺培南西司他丁有發(fā)展為膿毒血癥的可能；其次，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，有出血風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)生采納藥師建議。第6天患者炎癥指標(biāo)得到控制，凝血酶原時(shí)間正常，故降階梯治療。在《2018年歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)重癥營(yíng)養(yǎng)治療指南（摘譯）》[5]中建議，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后盡早開始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，并逐漸增加喂養(yǎng)量。因此，臨床藥師認(rèn)為營(yíng)養(yǎng)支持的治療方案正確。第7天患者生命體征平穩(wěn)后，轉(zhuǎn)入消化內(nèi)科病房繼續(xù)治療。

3.4 SAP治療過程可能出現(xiàn)的不良反應(yīng) 頭孢哌酮舒巴坦治療過程中可能會(huì)出現(xiàn)維生素K缺乏，可能是由于頭孢哌酮結(jié)構(gòu)中含有N-甲基硫代四氮唑，與谷氨酸結(jié)構(gòu)相似，維生素K在肝臟微粒體中競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合谷氨酰羧化酶，使維生素依賴性凝血因子合成障礙，體內(nèi)的維生素K循環(huán)受阻，導(dǎo)致維生素K缺乏[6]。臨床藥師建議輸注頭孢哌酮舒巴坦時(shí)不宜過快，至少60分鐘輸完，盡量避免與血小板減少的藥物聯(lián)用，治療過程中及用藥前后應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的凝血指標(biāo)。如發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥或補(bǔ)充維生素K，嚴(yán)重時(shí)可予新鮮冰凍血漿補(bǔ)充凝血因子，及時(shí)采取措施避免出血發(fā)生。本例患者在頭孢哌酮舒巴坦治療后，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，有出血風(fēng)險(xiǎn)。導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)的原因可能是輸注頭孢哌酮舒巴坦導(dǎo)致的不良反應(yīng)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者肝功能等生理指標(biāo)。施行營(yíng)養(yǎng)支持治療方案的同時(shí)會(huì)導(dǎo)致血糖升高，至少每4小時(shí)監(jiān)測(cè)血糖1次，當(dāng)血糖高于10 mmol/L，臨床藥師建議醫(yī)師予胰島素降血糖。另外，住院期間臨床藥師囑咐家屬適當(dāng)幫助患者活動(dòng)，防止下肢靜脈血栓形成，避免服用影響血小板功能的食物，如人參、黑木耳等。