丙泊酚對發(fā)育大腦毒性作用機制的研究進展

夏慕超 梁 超 繆長虹

丙泊酚是臨床常用的靜脈麻醉藥,多用于兒童麻醉的誘導(dǎo)和維持,其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)間的相互作用機制,主要為γ-氨基丁酸(GABA)的相關(guān)分子機制。盡管,美國FDA早在1989年即批準(zhǔn)丙泊酚在臨床使用,但其說明的適用范圍中仍不包含3歲以下兒童的麻醉誘導(dǎo)。目前,針對全身麻醉藥物的動物模型的實驗結(jié)果皆顯示,該類麻醉藥物可引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良事件,包括廣泛的神經(jīng)元凋亡、長期的學(xué)習(xí)記憶障礙和行為異常等。丙泊酚是否并如何引起發(fā)育中大腦的神經(jīng)毒性作用尚不明確,這亦是當(dāng)前麻醉學(xué)領(lǐng)域研究的焦點。明確丙泊酚對發(fā)育大腦的影響,對今后兒童合理麻醉用藥的研究和方案的制訂具有重要意義。本文總結(jié)將現(xiàn)階段已發(fā)現(xiàn)的丙泊酚致發(fā)育神經(jīng)毒性的相關(guān)分子機制,并形成綜述。

1 突觸生長期GABA受體可影響神經(jīng)元發(fā)育成熟

突觸是神經(jīng)元連接的關(guān)鍵,哺乳動物的大腦在出生后最重要的一個階段是經(jīng)歷腦突觸生長期(即突觸發(fā)生)。在相當(dāng)短的時間內(nèi)(出生后20～21 d),發(fā)育中的人類大腦的重量即可達到成人腦重量的90%～95%。突觸生長期包含了許多關(guān)鍵的發(fā)育環(huán)節(jié),如神經(jīng)元遷移、突觸形成、血腦屏障建立和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的成熟等[1]。哺乳動物的神經(jīng)元在出生后首先大量增殖樹突的分支并互相接觸,以增加突觸密度;隨后,在神經(jīng)活動下選擇性地修剪多余突觸;在正常的突觸形成過程中,無法形成突觸接觸的神經(jīng)元將經(jīng)歷程序性細胞死亡;這種在突觸形成和細化期間發(fā)生的突觸選擇性消除稱為突觸修飾[2]。……