伴有抑郁癥狀肝癌患者腦功能連接研究

李 亞,杜濤明,邱世香,陳 超,鐘立明

(1. 成都市第七人民醫院 放射科,四川 成都 610041;2. 南充市中心醫院 a.腦功能康復與成像研究所;b. 介入放射科, 四川 南充 637000)

隨著慢性肝炎和肝硬化人數的增加,肝癌患病率逐年攀升。研究顯示,肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全球第五大最常見的癌癥[1],而中國在過去占全球肝癌負擔的一半以上[2]。而抑郁癥作為肝癌患者中常見情緒障礙,被認為是所有精神疾病中的致殘影響最大的疾病之一。更有研究顯示癌癥患者較普通人群患抑郁癥的概率更高[3]。在我國內肝癌患者抑郁患病率竟高達68.42%[4],這種抑郁癥狀可以使機體內環境發生改變,間接促進肝癌細胞向周圍組織浸潤,生活質量下降,從而加重肝癌患者的病情,同時抑郁癥也會使肝癌患者依從性降低,使治療效果降低,抑郁及肝癌細胞之間這種相互促進作用,形成一種惡性循環模式,最終使肝癌發病率和死亡率風險提高。

雖然抑郁癥已經進行了幾十年的廣泛研究,但是抑郁癥的病因學和病理生理學仍不清楚。在病因水平上,單胺類遞質系統的改變、基因組表達的變化、炎癥反應過程等,被認為是抑郁癥的潛在原因[5],而肝癌是在肝硬化背景下產生的一種典型的炎癥驅動腫瘤,同時患者機體內免疫系統也會發生失調,它們的存在與腫瘤進展、侵襲性以及轉移相關[6]。這可能是肝癌患者較正常人更容易患抑郁癥的機體內在原因之一。這些病因最終可以干擾肝癌患者大腦不同的網絡,引起大腦網絡內部或網絡之間功能連接發生改變,而這些神經網絡對情緒調節至關重要[7]。

rs-fMRI被認為是研究大腦內在功能特性的有效工具,因其無輻射、無創的特點而被廣泛應用于多種神經、精神疾病的研究和臨床診斷中,目前在抑郁癥研究上主要集中在腦功能方面。它是可以分析在沒有任何任務或刺激時血氧水平依賴(Blood Oxygen Level-dependent, BOLD)信號發生的明顯的空間和(或)時間變化,從而推斷人類大腦的功能結構,迄今為止,大量神經成像證據的積累已經確定了抑郁癥患者在情緒、獎賞或認知加工相關神經回路出現了功能和結構的損傷[8]。最近的研究也表明,默認模式網絡(Default Mode Network, DMN)、執行控制網絡(Executive Control Network, ECN)和突顯網絡(Salience Network, SN)是抑郁癥的核心網絡[9]。而肝癌和抑郁癥屬于兩個獨立的疾病譜,目前還沒有肝癌伴抑郁癥的腦功能連接相關的研究,但從以上所述的研究推測肝癌和抑郁癥在rs-fMRI上可能有不同的影像學標記物。以往的研究主要從功能成像的角度解釋了抑郁癥對神經活動的影響機制,但是FC從未在肝癌伴抑郁癥中使用。因此,本研究招募了肝癌伴抑郁以及肝癌非抑郁患者,采用rs-fMRI成像方法觀察兩組之間的腦功能連接變化,有助于我們進一步了解肝癌伴抑郁癥的病理生理學特征。

1 資料與方法

1.1病例選擇 采用回顧性研究,分析成都市第七人民醫院和南充市中心醫院2020—2021年之間經臨床病理確診的肝癌患者48例,同時記錄患者的一般資料及臨床資料。根據漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)評分,HAMD評分≥8分的為伴有抑郁癥狀,將患者分為兩組,肝癌抑郁組21例,肝癌非抑郁組27例。納入標準:①年齡≥18歲;②經病理證實為肝癌患者;③無其他惡性腫瘤患病史。排除標準:①因語言障礙、肢體殘疾或明顯認知障礙而無法完成評估的患者;②有神經、精神病史或精神藥物服用史,如抗抑郁治療等。③有腦損傷史或頭顱手術史。

1.2圖像掃描 掃描在GE signal 1.5 T核磁共振掃描儀上進行,該掃描儀配有8通道頭部線圈,總共進行MRI掃描48例。使用常規MRI掃描,包括軸位T2WI,FLAIR,然后使用EPI-BOLD、3DT1、DTI成像掃描,掃描參數:TR/TE= 2000/30 ms,層厚/層間距=5.0/0.0 mm,矩陣尺寸=64×64,視野=240×240 mm2,采集體素尺寸=3.75×3.75×5 mm3,翻轉角度:90°,層數:32層,共掃描140個時間點的全腦圖像。

1.3圖像處理 (1)圖像預處理:rs-fMRI圖像處理使用MATLAB2012及SPM8(Statistical Parametric Mapping; http//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)中的fMRI功能塊進行處理,具體操作分為:①格式轉換;②時間層矯正(Slice Timing);③頭動矯正(Realignment);④空間標準化(Normalization);⑤平滑(Smooth)。(2)功能連接:本研究采用基于種子點的功能網絡分析方法進行肝癌抑郁相關腦區的功能連接分析。選取一項關于抑郁癥靜息態腦功能研究的meta分析中提供的MNI空間坐標[10],作為抑郁癥患者的ROI,分別為左側顳上回(Left superior temporal gyrus,STG.L)、左側島葉(Left insula,INS.L)、右側島葉(Right insula,INS.R)、左側顳中回(Left middle temporal gyrus,MTG.L)、右側楔前葉(Right precuneus, PCUN.R)、左側楔前葉(Left precuneus,PCUN.L)、右側殼核(Right putamen,PUT.R)、右側丘腦(Right thalamus,THA.R)、左側丘腦(Left thalamus,THA.L)、右側額上回(Right superior frontal gyrus,SFG.R)、左側額中回(Left middle frontal gyrus,MFG.L)、右側額下回(Right inferior frontal gyrus,IFG.R)、左側頂下小葉(Left inferior parietal lobule,IPG.L)、左側額內側回(Left medial frontal gyrus,FGmed.L)、右側額內側回(Right medial frontal gyrus,FGmed.R)、右側前扣帶回(Right anterior cingulate cortex,ACC.R)、左側前扣帶回(Left anterior cingulate cortex,ACC.L)、左側小腦(Right cerebellum,Cerebellum.L)、右側小腦(Right cerebellum,Cerebellum.R)、右側海馬(Right hippocampus,PHG.R),見表1。

表1 ROIs名稱及MNI坐標信息

1.4統計學方法 采用Rest軟件進行基于ROI的功能網絡分析方法構建每個被試的功能連接網絡,將頭動信號、全腦平均信號、白質信號、腦脊液信號作為協變量。之后在MATLAB2012平臺通過編程代碼實現兩組間功能網絡的獨立樣本t檢驗分析。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組臨床資料比較 兩組性別、年齡、教育年限、飲酒、吸煙、能否承擔治療費用、疾病知情情況、治療次數等差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組一般資料及相關量表評分比較

2.2兩組間FC分析結果 相較于肝癌非抑郁組,肝癌抑郁組顯著減弱的功能連接包括:左側島葉-右側前扣帶回(t=-2.278,P=0.03)、左側島葉-右側海馬旁回(t=-2.235,P=0.03)、右側楔前葉-右側額內側回(t=-2.194,0.03)、左側額中回-右側額下回(t=-2.580,P=0.01)、左側楔前葉-左側額內側回(t=-3.346,P=0.00)、左側楔前葉-右側額內側回(t=-3.054、P=0.00)、右側丘腦-右側額內側回(t=-2.426、P=0.02)、左側丘腦-右側額下回(t=-2.129、P=0.04)、右側額上回-左側小腦(t=-4.096、P=0.00);肝癌抑郁組顯著增強的功能連接包括:左側頂下小葉-左側小腦(t=2.114,P=0.040),見圖1。

圖1 肝癌抑郁組和非抑郁組功能連接比較 注:淺藍色圓點均表示ROI腦區(對應中文含義如表1);紅色直線表示兩腦區功能連接顯著增強;深藍色直線表示兩腦區功能連接顯著減弱

3 討 論

抑郁癥已逐漸被概念化為一種大規模大腦網絡紊亂的疾病,特別是在DMN、SN和ECN中,表明這些網絡在介導抑郁癥病理生理機制中起著關鍵作用。本研究采用基于種子點的功能網絡分析方法進行肝癌抑郁相關腦區的功能連接分析。本研究結果說明肝癌伴抑郁患者中SN、DMN、ECN及邊緣系統之間或內部存在功能連接異常。

在本研究中右側楔前葉與右側額內側回、左側楔前葉與右側額內側回、左側楔前葉與左側額內側回之間功能連接降低,也就是DMN內部網絡連接性降低,提示這些患者DMN內部的功能受損,這種網絡的斷開導致情緒處理的調節受損。多項研究也表明抑郁癥患者DMN內側前額葉皮質和楔前葉連接降低,但在治療后,其連接會增強,并與臨床改善呈正相關[11-14]。但也有不一致的結論,在未治療抑郁癥患者中DMN內部連接增強[15],但大多數研究都支持DMN內部連接減低這一結論。額中回也屬于DMN網絡中的一部分,它是抑郁癥患者的重要大腦區域,額下回屬于ECN網絡中的一部分,本研究顯示左側額中回與右側額下回連接降低。這些發現可能為抑郁癥的神經基礎提供新的見解,對理解肝癌伴抑郁癥的神經機制至關重要,對于既往研究不一致的結論也提示我們還需進一步研究及探索。

本項研究中肝癌伴抑郁癥患者中SN島葉與ECN前扣帶回存在功能連接的減弱,用機器學習預測抑郁癥的研究中也發現右側島葉和右前扣帶回之間功能連接異常是診斷抑郁癥的重要結構之一[16],這與多項研究結構一致[17]。抑郁癥患者中海馬旁回體積也較對側減小,且海馬旁回與扣帶回皮質的功能連接性降低[18-19],本研究左側島葉與右側海馬旁回功能連接也降低,這些研究說明島葉、前扣帶回、海馬旁回在抑郁癥的病理生理中具有重要的作用。同時抑郁癥患者的DMN與邊緣情感網絡之間的功能連接減弱[15]。本研究顯示右側丘腦與右側額內側回、左側丘腦與右側額下回連接降低。在抑郁癥的認知生物模型中杏仁核、丘腦和海馬在自下而上通路的加工中發揮重要作用,先前研究顯示杏仁核-皮質下區域-皮質區域是促進抑郁癥發生的主要通路[20],丘腦通常被描述為在大腦皮層和皮層下結構之間傳遞信息的中繼站,參與消極刺激的偏見處理;Chen 等[21]研究顯示,與健康組相比,抑郁組左側丘腦和左側額內側回之間的FC增加,抗抑郁藥的治療效果可能是通過調節丘腦皮層回路來實現的,這雖然與本研究結果相矛盾,但也間接提示丘腦與皮質區域功能連接異常也能為早期識別抑郁癥特征標識提供更多的信息。抑郁癥患者小腦和大腦各區域的外部連接減弱[22],頂下小葉屬于DMN一部分,本研究顯示左側頂下小葉與左側小腦功能連接增加,這與Bezmaternykh等[15]研究結果一致,其可能原因是對抑郁癥期間演變的功能紊亂的一種補償,但這種補償仍需進一步研究驗證。

綜上所述,肝癌伴抑郁患者DMN(楔前葉、海馬及海馬旁回、頂下小葉)、ECN(扣帶回、額內側回、額上/中/下回)、感覺運動網絡(小腦)、SN(左側島葉)及丘腦節點腦區間存在功能連接減弱表現。而肝癌伴抑郁患者DMN(頂下小葉)與感覺運動網絡(左側小腦)功能連接增強,肝癌抑郁患者功能連接出現功能影像學異常表現,這些異常腦區的變化可能是肝癌抑郁患者潛在的神經生物學標志。