早發性卵巢功能不全的病因研究進展

馮子岑，張帥，張云山

天津市中心婦產科醫院生殖醫學中心，天津 300100

早發性卵巢功能不全［1］（premature ovarian insufficiency， POI）是指女性在40歲以前卵巢功能衰退的一種臨床綜合征，以月經紊亂（月經稀發或閉經）、高促性腺激素和低雌激素為主要特征。2016年以前，POI也被稱為卵巢早衰（POF），是指40歲以前女性卵巢功能的完全衰竭。但有報道［2］顯示，有5%～10%診斷為POF的患者可成功妊娠并順利分娩，即卵巢可以間歇性恢復排卵功能。隨著研究不斷深入，臨床人員逐漸意識到卵巢功能衰竭是一個逐步發展、病因復雜、臨床表現多樣性的一種綜合征，POF僅代表卵巢功能達到衰竭的終末階段。因此，2016年歐洲人類生殖與胚胎學會（ESHRE）正式提出POI這一概念［1］，以便與POF概念作一區別。近年來，隨著環境污染日益嚴重，以及現代社會越來越多女性由于生活方式、職業和經濟限制而推遲生育，導致POI成為臨床上的一種常見病。最近一個薈萃分析［3］表明，全球范圍內POI發病率為1%～3.7%，影響著1400多萬育齡期女性，且有逐年不斷升高趨勢。POI的發病原因眾多，呈現高度異質性，約50%的患者未找到明確病因。已知潛在致病因素主要包括卵巢先天發育異常、遺傳缺陷、自身免疫疾病、醫源性因素、感染因素和環境污染物暴露等［4］。現將近年來國內外關于POI病因的研究進展綜述如下。

1 卵巢先天發育異常

雌性哺乳動物中，卵巢的生殖壽命取決于其卵泡池內原始生殖細胞（PGCs）的數量和質量。正常情況下，自PGCs前體細胞從胚胎體細胞分化形成后，即進入一個自我增殖并沿特定路線遷移的過程，最終到達生殖嵴并與周圍體細胞共同構成原始性腺。然而，遷移過程中并不是所有的PGCs都能到達生殖嵴，僅有少量PGCs到達，大部分PGCs停留在了其遷移途徑的后腸、背側體壁、中腎、皮質周圍等區域［5］。總體來說，PGCs遷移過程包括主動和被動遷移兩種方式，同時經歷了一系列復雜的分子調控以及廣泛的表觀遺傳重編程等過程，因此容易受到多種因素，如子宮內接觸到化學物質、某些藥物具有內分泌干擾作用等的干擾，而導致遷移進入原始性腺的PGCs數量不足，從而導致原始卵泡池形成缺陷及POI發生。另外，由于這些PGCs能夠表達多能性基因，如果其在性腺中沒有接收到正確的調控分化信號的刺激，很可能會發展成生殖細胞腫瘤［5］。

2 遺傳缺陷

有報道指出，由于14%～18%的POI臨床患者有一級或二級親屬，因此遺傳缺陷在POI發病機制中的作用是必需考慮因素［6］。最新研究［7］顯示，遺傳缺陷占POI患者發病原因的20%～25%，包括染色體異常和基因突變。

2.1 染色體異常 染色體異常引起的POI在不同人群中患病率各不相同，其值為10%～13%［8］。具體而言，所有X染色體非整倍體、X染色體結構異常與X-常染色體易位、常染色體異常均可能導致POI發生。

2.1.1 X染色體非整倍體 特納綜合征（Tuner syndrome， TS）是女性一種性染色體疾病，由一條X染色體完全或部分缺失導致，核型為45，XO或45X/46XX，發病率為1/2500。TS是導致POI最常見的遺傳原因，占POI患者的4%～5%［4］。TS患者表現為卵巢發育不全和卵泡加速閉鎖，且癥狀嚴重程度取決于基因型是45，XO單體還是45X/46XX鑲嵌型，但其具體機制尚不明確。此外，同樣為核型45，XO的胎兒和成人患者，兩者卵巢細胞組織學表現明顯不同，后者通常缺乏生殖細胞。因此MAN等［4］認為，TS患者發生POI的病因是生殖細胞加速閉鎖，而不是生殖細胞在子宮內形成或遷移缺陷導致。最新研究［9］表明，TS相關的POI可能與端粒功能、長度以及表觀遺傳學修飾有關。45X/46XX基因型TS患者特征是繼發性閉經，即意味著患者一開始是可生育的（產生較低水平的卵泡），然而，隨著時間推移，生育能力會逐漸下降，最終導致POI［10-11］。相反，45，XO患者特征是原發性閉經，月經初潮及排卵幾率很小［10］。另一種導致POI的核型為47，XXX，表現為X三體綜合征（Trisomy X syndrome， TXS），但僅有少數關于TXS導致POI的文獻報道。SHANLEE等［12］研究顯示，TXS患者抗繆勒管激素（anti-Müllerian hormone， AMH）水平顯著低于健康女性，因此導致POI患病風險明顯增加。此外，促卵泡生成素（follicle stimulating hormone， FSH）、促黃體生成素（luteinizing hormone， LH）水平增加導致的月經周期紊亂也與POI發生風險增加有關。

2.1.2 X染色體結構異常與X-常染色體易位 DIBATTISTA等研究［10］表明，X染色體上存在2個可導致POI的重要區域，分別定義了與卵巢功能相關的X染色體缺失和X-常染色體易位斷點位置；第一個區域由X染色體長臂一部分組成，其范圍為Xq24-Xq27（不包括FMR1）基因，而第二個區域由Xq13.1-Xq21.33組成。目前研究認為，兩條X染色體上均存在與卵泡發生相關的重要基因，對于維持女性生育力極其重要。因此，如果存在X染色體長臂或短臂的任何缺失、X-常染色體易位等異常，均可能導致卵子發生受損或障礙，進而導致POI［4］。

2.1.3 常染色體異常 常染色體微缺失、易位、異位顯性和與常染色體基因相關的表觀遺傳學異常均可導致POI發生［13］。已有文獻［14］報道了來自不同種族、不同POI人群的23例常染色體異常類型患者，包括羅伯遜易位、相互易位、染色體倒置等，但其具體機制尚不明確。

2.2 基因突變 基因突變是指位于染色體上的DNA堿基對的置換、增加或缺失而引起基因結構的變化，也稱為點突變。由于女性基因組只包括X染色體和常染色體，因此POI患者基因突變類型包括X染色體基因突變和常染色體基因突變兩種類型。

2.2.1 X染色體基因突變 POI患者中最常見的基因缺陷是脆性X智力低下基因（fragile-x mental-retardation1， FMR1）前突變，FMR1基因位于X染色體上，在其5'非翻譯區（5'UTR）內含有一個CGG三核苷酸重復序列，其拷貝數擴增可導致生殖和神經疾病。CGG重復序列長度分為4個不同大小范圍：5～44為正常個體；45～54為中間型、55～200為前突變型，部分女性會導致POI發生；＞200為全突變個體，表現為廣泛的臨床、認知和行為功能障礙。據報道，約16%攜帶FMR1前突變型患者出現POI表型［8］。

2.2.2 常染色體基因突變 目前發現，越來越多的常染色體基因突變可導致POI發生［8］，根據其功能可分為：生殖細胞發育相關基因（NANOS、EIF4ENIF1）和卵子、卵泡發生相關基因（SF1、LHX8、FIGLA），類固醇發生相關基因（NR5A1），激素信號分子及相關受體基因（FSHR、AMHR2、BMPR1A、BMPR1B），mRNA轉錄、翻譯及代謝相關基因（EIF4ENIF1、NANOS3、KHDBRS），顆粒細胞-線粒體生理功能關鍵基因（RMND1、CLPB、TFAM）等。眾所周知，減數分裂是配子發生的一個重要過程，其中同源染色體正確配對和聯會是保證基因組穩定性、促進配子多樣性的重要前提。因此，配對和聯會的任何偏差都會導致減數分裂停滯和配子發生失敗。最近，ZHANG等［6］發現，細胞核外模、內膜結構域蛋白KASH5和SUN1組成的核骨架和細胞骨架（linker of nucleoskeleton and cytoskeleton， LINC）復合物的接頭，在減數分裂同源染色體配對過程中發揮著不可或缺的作用，決定著卵巢儲備。體外研究同時發現，在KASH5中發現了一個純合剪接位點變體（c.7G＞A），該變體擾亂了KASH5的核膜定位及其與SUN1結合。小鼠模型中Kash5或Sun1破壞后，可有效阻止同源染色體配對，進而導致減數分裂停滯和卵子生成缺陷，最終導致POI發生［6］。同時，不同研究［15-16］發現，TP63基因功能突變可導致女性POI發生，即突變導致轉錄因子Tap63α蛋白C端反式激活抑制結構域（TID）異常和突變蛋白四聚體形成，進而通過增加凋亡誘導因子表達而導致卵母細胞過度凋亡，進而導致POI發生。另外，轉錄因子堿性核蛋白1（basonuclin1， BNC1）可能是一種有助于維持卵巢儲備的因素，缺乏BNC1會導致卵母細胞內氧化還原穩態失調，進而激活卵母細胞內鐵死亡（ferroptosis）信號通路，最終導致卵母細胞凋亡、閉鎖和POI發生［17］。動物模型中，小鼠卵母細胞特異性敲除Bnc1也可誘導出POI表型，由此表明Bnc1對卵母細胞存活發揮至關重要作用。需指出的是，目前大多被鑒定出的POI致病基因主要富集在減數分裂過程以及少數與卵泡發育相關的轉錄因子、生長因子等，而對卵巢其他生理、生物學過程方面研究相對較少，因此仍需研究人員進一步尋找、篩選更多POI相關性更高的致病基因。

3 自身免疫疾病

近年來，研究［18］表明POI與自身免疫疾病之間存在很強相關性。POI臨床病例致病因素中，自身免疫疾病占10%～55%，患者主要表現為淋巴細胞性卵巢炎、抗卵巢抗體陽性、并發自身免疫性疾病（腎上腺、甲狀腺、胰腺）等。目前研究［19］認為，卵巢是人類自身免疫常見的攻擊靶點，淋巴細胞性卵巢炎在自身免疫疾病合并POI患者發病機制中發揮重要作用，尤其是卵泡液中一系列炎癥細胞、細胞因子浸潤，已被證實參與卵巢的各種生理功能，持續的自身免疫攻擊會導致卵巢組織損傷以及功能障礙，表現為卵巢儲備減少、不明原因不孕或POI等［19］。臨床資料［4］表明，腎上腺自身免疫疾病是導致POI最常見的類型，占自身免疫性POI的60%～80%；其次多見的自身免疫性POI是甲狀腺自身免疫，占14%～27%。YITING HSIEH等［20］發表了一項縱向人群回顧性隊列研究，得出甲狀腺自身免疫疾病顯著增加POI發生風險的結論。因此，研究人員建議對患有自身免疫性疾病的女性進行卵巢儲備評估，如橋本甲狀腺炎、系統性紅斑狼瘡（SLE）和1型糖尿病（T1DM）等。

4 醫源性因素

臨床中導致POI發生的醫源性因素，主要是盆腔手術和癌癥放化療對卵巢組織和功能的損傷。近年來，由于環境污染日益嚴重，以及女性生活、工作壓力不斷增大，導致各種婦科良、惡性疾病發病率不斷增加，必然伴隨著一系列婦科手術和癌癥放化療治療等，因此不可避免對卵巢組織造成損傷、影響卵巢供血功能，進而導致卵巢慢性炎癥、氧化應激甚至POI發生。放療具有極強的促性腺毒性［4］，可直接導致細胞DNA損傷和分裂停滯，使暴露的卵母細胞在幾小時內發生凋亡。然而，放化療是否會導致POI主要取決于放療部位及強度、藥物劑量和患者年齡。患者年齡越大，發生POI風險越大。最新研究［21］認為，＜4 Gy放療治療不影響生育能力，而POI通常發生在接受治療劑量＞20 Gy的兒童癌癥患者中。最近HILAL等對宮頸癌患者進行盆腔放療治療時，劑量＜1.36 Gy患者在放療后12個月內沒有出現POI［22］。化療藥物導致POI的途徑主要有兩種［23］：一種是藥物對卵母細胞和顆粒細胞的直接毒性作用，尤其是烷化劑類藥物，可通過激活Bax和線粒體凋亡途徑導致生長卵泡中的顆粒細胞凋亡，臨床治療后大多患者不可避免并發POI；另一種是通過對生長卵泡的損傷間接過度激活原始卵泡，進而導致過多原始卵泡閉鎖、凋亡，增加POI發生風險［23］。

5 感染因素

臨床上與POI關系最密切的感染包括腮腺炎和HIV病毒感染。腮腺炎病毒感染可引起腮腺炎并導致腮腺炎性卵巢炎，2%～8%卵巢炎病例可合并POI［24］。然而，這種影響往往是短暫的，大多POI患者在感染恢復后卵巢功能恢復正常；其次，HIV病毒感染及其治療都會損害卵巢功能，進而導致POI［4］。同時，POI也被認為與其他感染有關，如結核桿菌、水痘病毒、巨細胞病毒、帶狀皰疹病毒等。此外，雖然目前沒有證據能夠表明近幾年流行的新型冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染是否會導致POI發生，但有研究認為［25］，SARS-CoV-2侵入人體后會導致全身免疫系統紊亂，繼而發生卵巢免疫損傷、生殖內分泌紊亂、卵巢儲備功能下降等并發癥，同時患者出現心理壓力增加、焦慮等不良情緒均可能導致POI發生風險增加。因此，各種慢性感染伴發的炎癥反應、慢性免疫激活、免疫衰老和氧化應激等病理過程均有可能導致卵巢組織的炎癥損傷、表面纖維化以及顆粒細胞線粒體功能障礙，進而導致POI。

6 環境污染物暴露

前期研究中，很少有研究人員或臨床醫生能夠將環境污染物暴露與人類POI發病聯系起來。然而，動物研究［4］表明，農藥、吸煙和鄰苯二甲酸鹽與POI發生有關。不同年齡小鼠暴露于煙霧或鄰苯二甲酸鹽后，卵泡計數均明顯減少。目前研究［26-27］表明，農藥、煙草化學煙霧中含有的多種化學物質成分，以及多種鄰苯二甲酸酯（廣泛用于制造食品包裝材料、個人護理化妝品、醫用膠管等）已被確定為內分泌干擾物質（endocrine disrupting chemicals，EDCs），日常生活中可通過口服、吸入或皮膚接觸進入人體，可能通過3種途徑降低卵巢儲備功能：①干擾內分泌活動；②氧化應激：卵巢細胞中活性氧物質（reactive oxygen species， ROS）過量產生/水平升高導致竇卵泡凋亡；③表觀遺傳修飾：導致人體DNA甲基化水平降低，不僅損害卵巢功能導致POI發生風險增加，同時可跨代遺傳給后代［27-29］。

綜上所述， POI已成為育齡期女性一種常見臨床疾病，且其發病率正在逐年增加。但至今，其病因和具體發病機制尚不完全清楚。因此，POI病因學的研究仍有許多亟待探討和解決的問題。因此，能否為廣大POI患者提供更好的治療和服務，仍需眾多研究人員和臨床醫生進一步的研究和探索。另外，由于多數POI患者早期癥狀不明顯，因此很少引起患者重視，繼而導致臨床上的延遲診斷和治療。因此，建議對年輕女性、尤其是存在POI高危風險的潛在患者進行科普宣傳教育［30］，加強其對POI的認識和理解，使潛在高風險患者做到早發現、早就診、早治療，最大程度的提高患者的治療效果和生活質量。