甲基多巴治療妊高癥的療效及安全性研究進展

閆美健,姚印霞（天津市靜海區醫院,天津 301600）

動脈高血壓是全世界孕產婦死亡的主要原因之一，也是引發圍產期發病率和死亡率高的重要原因。在高收入國家，高達10%的孕婦會受到高血壓疾病的影響，而先兆子癇的發生率為3%-5%[1]。在過去的幾十年里，普通人群中動脈高血壓發病率的增加以及生育年齡的推遲導致妊娠期高血壓的患病率持續增加。據相關數據[2]顯示：1.8%-7.7%的孕婦可能存在高血壓癥狀，但有部分患者只有在分娩后才能被診斷。大多數妊娠期高血壓的孕產婦死亡與先兆子癇有關，因此，加強對妊娠期高血壓產婦血壓的控制對降低產婦和胎兒的死亡率具有重要意義。

1 妊娠期高血壓研究進展

1.1 妊娠期高血壓的臨床特征 妊娠期是特殊生理階段，該階段胎兒會在孕婦子宮中快速發育成長，加之胎盤不斷增大，則會改變孕婦內分泌系統，增加其機體血容量、代謝、心肌氧耗量，心血管系統負擔比較大，因此，更容易發生心血管疾病。妊高癥也就是妊娠期高血壓，主要指孕婦在妊娠20周出現水腫、蛋白尿癥候群、血壓水平持續升高，病情嚴重者還會出現昏迷、抽搐、心腎衰竭。據相關資料[3-4]統計，當前全球范圍內妊娠高血壓患病率高達7%-15%，成為導致孕婦死亡主要因素之一。妊高癥包括妊娠期高血壓、慢性高血壓、子癇前期，產后12周血壓恢復到正常水平屬于孕期短暫性高血壓，如果在產后12周血壓仍舊持續上升，屬于慢性高血壓[5]。目前，針對妊高癥治療主要以鎮靜、解痙、降壓、利尿、擴容為主，如果患者病情嚴重，甚至需要終止妊娠。由于孕婦為特殊群體，因此，在用藥時需要根據患者情況合理選擇藥物，嚴格控制劑量，方能保障母嬰安全。

1.2 妊高癥發病機制 目前，妊高癥的發病機制尚不明確，有學者[6]認為該疾病與免疫學具有相關性，因為妊娠為半同種移植，只有母體免疫耐受較好才會妊娠成功，而免疫耐受不足就會發生流產、妊高癥。此外，妊高癥有遺傳傾向，特別是母系遺傳，遺傳多表現為多基因遺傳。也有學者[7]認為妊高癥發生可能是由于氧化應激引起，如果孕婦機體氧化、抗氧化作用平衡被打破，機體抗氧化能力下降，氧化作用則變強。研究[1]表明，妊高癥患者和氧化應激有著密切的關系，患者機體脂質、蛋白質過氧化物明顯變多，氧化應激幾率升高。而孕婦發生妊高癥后，部分酶活性受氧化應激影響變強，抗氧化反應減退，抗氧化劑活性下降。而胎盤再灌注、缺血是引起氧化應激的重要因素，但目前關于胎盤缺氧、缺血程度和氧化應激增強程度的聯系還需要進一步探討。還有文獻[8]報道，妊娠期高血壓可能是由于滋養細胞、胎盤缺血引起。胎盤、母體之間會相互影響，一旦出現胎盤缺血、滋養細胞缺血等異常，就會導致妊高癥。初產孕婦、多胎妊娠、羊水過多會致使宮腔壓力升高，導致胎盤缺血；當血管發生痙攣，也會致使血壓水平持續升高。胎盤缺血會導致胎盤功能缺陷，一般出現在妊娠20周內，20周后則表現為妊高癥癥狀。

1.3 妊高癥對胎兒、母體的影響 妊高癥孕婦血液里有大量的滋養層細胞。臨床通過對肺梗死孕婦進行研究發現，患者肺組織中同樣有大量的滋養層，由此可見，母體因素、胎盤因素之間存在相互作用，并在妊高癥中起著重要作用[9]。機體中胎盤滋養層會對孕婦血管造成侵襲，母體為降低侵襲作用，會減少機體營養供給，胎盤供給減少就會導致胎盤缺血，釋放多種激素、活性物質，對母體循環系統造成不良影響，發生妊高癥[10]。此外，胎盤、母體相互作用，還會產生氧化應激，內皮細胞功能失調誘發妊高癥。發生妊高癥后，隨著患者病情加重，會改變患者血流動力學水平，一氧化氮、血小板、內皮細胞、腎素-血管緊張素系統參與妊高癥后，導致血液中凝血因子增多，呈高血凝狀態，脂質平衡被打破，機體脂質氧化物增多[11]。

2 甲基多巴治療妊高癥的療效及安全性

2.1 甲基多巴治療妊高癥的藥理機制 妊娠期高血壓與較高的圍產期發病率和死亡率有關，主要是由于早產以及胎兒繼發于胎盤功能不全的生長受限和低氧血癥。從產婦方面看，妊娠期高血壓產婦的死亡率和發病率會顯著高于健康產婦，甚至觀察到長期并發癥如心腦血管事件發生率更高。大多數并發癥與嚴重的先兆子癇有關。國外研究[12]分析表明，與正常產婦相比較，妊娠期高血壓產婦發生先兆子癇風險的比值為7.7、剖宮產風險的比值為1.3、早產和低出生體重風險的比值為2.7，以及新生兒重癥監護和圍產期死亡風險的比值分別為3.2和4.2。甲基多巴是一種自1960年以來一直用于治療妊娠期高血壓的藥物，屬于a-氨基酸，甲基多巴是一種藥物，也是其他藥物的合成原料。早在1960年，甲基多巴就已經用于產科各種疾病的治療，安全性、有效性均比較高，在妊高癥治療中，甲基多巴可以在中樞里轉化為a-甲基去甲腎上腺素，對外周去甲腎素分泌具有良好的抑制作用，對中樞中假性神經遞質具有刺激作用，既能降低腎素活性，還會對腎臟、心臟產生作用，抑制交感神經興奮性，從而達到降壓目的。

2.2 甲基多巴治療妊高癥的療效 研究[13]已證實，甲基多巴的降壓作用與其在非妊娠個體中的作用相似，并且大大降低了產前和分娩時發生嚴重高血壓的頻率。隨著妊娠的進展，需要增加甲基多巴的每日劑量，并且更多地使用了其他降壓療法。臨床研究[14]表明，甲基多巴用藥后6-8小時就可以對患者血壓進行控制，且不會對子宮胎盤、胎兒血流動力學產生不良影響，胎兒致畸風險比較低。在Easterling T[15]等人的研究中，抽取160例妊娠高血壓孕婦，分別采用苯磺酸氨氯地平片治療和甲基多巴、苯磺酸氨氯地平片聯合治療，觀察結果顯示，經過甲基多巴、苯磺酸氨氯地平片聯合治療后，患者收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、肌酐、血尿素氮降低更為明顯，聯合用藥治療患者總有效率高達90.00%，但是單一用藥總有效率僅81.25%。研究結果表明，甲基多巴、苯磺酸氨氯地平片在妊娠高血壓治療中具有顯著的效果。在Rezk M[16]等人的研究中抽取96例妊娠期高血壓疾病患者，以隨機信封法分組后，分別給予硫酸鎂治療和甲基多巴+拉貝洛爾治療，觀察血壓控制情況、分娩結局發現，應用甲基多巴+拉貝洛爾治療患者的舒張壓、收縮壓下降更為明顯，血壓控制時間更短，胎兒宮內窘迫、產后出血、新生兒窒息、早產率顯著下降。妊娠高血壓接受甲基多巴、硝苯地平聯合治療對患者血壓水平具有顯著的改善作用，有助于縮短血壓控制時間，避免胎兒宮內窘迫、產后出血、新生兒窒息、早產，為母嬰安全提供更可靠的保障。由此可見，用甲基多巴治療能夠顯著提高妊娠高血壓患者胎兒的存活率，多項研究[17-18]結果表明，在密切監測甲基多巴治療的情況下，分娩前和分娩期間使用甲基多巴治療可有效改善妊娠高血壓患者的預后，且減少了潛在危險性高血壓的發作次數。

2.3 甲基多巴治療妊高癥的安全性 妊娠期間患有高血壓的女性，其患先兆子癇、胎盤早剝、宮內生長受限和早產的風險隨之增加。Salama M[19]等人研究發現：患有高血壓并伴有腎臟病變的產婦患先兆子癇的風險增加至25%。妊娠高血壓產婦圍產期和新生兒結局包括胎兒死亡、子宮內生長受限、早產、圍產期窒息、醫源性早產、死產，以及心肺、腎和肝系統發育不良等。因此，在使用甲基多巴治療妊高癥時，還應該密切關注藥物的不良反應，即藥物的安全性問題。有文獻[20]報道，與β受體阻滯劑治療相比，甲基多巴可能會增加子癇前期、早產風險，在妊娠中晚期可能會導致胎兒小于胎齡體重，造成產婦抑郁、新生兒低血壓。但是目前關于甲基多巴突然停藥的報道還比較少，因此，關于甲基多巴停藥機制還不夠明確。但臨床經過對心力衰竭患者甲基多巴用藥后抑制交感神經進行研究發現，甲基多巴突然停用后，解除交感神經抑制后會對交感神經產生刺激，導致其興奮，兒茶酚胺水平上升，出現反跳性血壓上升[21]。長期使用甲基多巴會增加突觸后a2受體和中樞β受體敏感性，甲基多巴停藥24-48小時后，機體血漿腎素水平降低，但5天內兒茶酚胺仍比較高[22]。患者如果接受1-2個月甲基多巴治療后，以上癥狀會表現得更加明顯。因此，關于甲基多巴的停藥時間以及長期使用的安全性還需要大樣本量的、多中心的數據進一步驗證。

3 小結

妊娠期高血壓對孕婦和胎兒危害均比較大，如果孕婦為初產婦、多胎妊娠、年齡在35周歲以上、重體力勞動者、體重指數超過24kg/m2、有妊高癥遺傳史，則需要及時接受妊娠期高血壓排查。而妊娠期高血壓患者由于身體特殊性，在用藥方面會和非妊娠期高血壓患者存在許多的不同，需要確保藥物安全性。甲基多巴對血管運動中樞a受體興奮具有直接作用，能有效降低外周交感神經活性，且藥物溫和，胎盤、臍血藥物濃度接近母血，安全性比較高，可作為妊娠期高血壓首選治療藥物。但是為降低妊娠期高血壓危害，醫護人員應加強孕婦健康教育，幫助孕婦正確認識妊高癥，提醒孕婦保持良好的飲食習慣，合理控制飲食，保證維生素、微量元素攝入量，日常飲食可以選擇蛋白質豐富的食物，多吃蔬菜、水果，保持心情舒暢，維持充足的睡眠時間。根據醫生建議，定期接受產檢，及時排查妊娠期高血壓，盡早接受治療，從而確保母嬰安全。